Omega-6 masne kiseline


Glavna ω-6 kiselina, linolna, danas obiluje u prehrani. Premda je esencijalna i moramo ju unositi hranom, smatramo kako o njoj ne trebamo previše razmišljati kao u slučaju ω-3 kiselina koje su deficitarne u prehrani. Među ω-6 kiselinama nalazi se jedan mali zdravstveni adut, γ-linolenska kiselina, zbog koje smo zavoljeli ulja noćurka i boražine, ali i konoplje u prehrani. Njen protuupalni mehanizam je paradoksalan. Od atopije, suhe kože, bolnih menstruacija do menopauzalnih tegoba, kultura uzimanja γ-linolenske kiseline iznimno je popularna. Na svu sreću. No, kod reumatoidnog artritisa gdje su visoke doze γ-linolenske kiseline najkorisnije, zaista smo zakazali u preporuci.  Ulja poput trputaste lisičine i sjemenki crnog ribiza, tko zna, možda su nasljednici starije generacije boražine i noćurka.

Ulja bogata γ-linolenskom kiselinom

ϒ-linolenska kiselina je uvjetno esencijalna ω-6 kiselina i sadrže ih ulja boražine (Borago officinalis), noćurka (Oenothera biennis), trputaste lisičine (Echium plantagineum), crnog ribiza (Ribes nigrum) i u manjoj mjeri i konoplje (Cannabis sativa ssp. sativa). Premda ih svrstavamo u istu klasu, ova biljna ulja nisu identična po sastavu γ-linolenske kiseline te po sastavu drugih masnih kiselina, što ima za posljedicu i da se ona razlikuju po molekularnom mehanizmu djelovanja.

Uljeγ-linolenskaα-linolenskalinolnastearidonska
noćurak7,0-14,0%max 0,5%65,0-85,0%-
boražina17,0-27,0%max 0,5%30,0-41,0%-
crni ribiz11,0-18,0%11,0-18,0%44,0-54,0%2,0-4,0%
trputasta lisičina7,0-14,0%30,0-40,0%10,0-20,0%10,0-17,0%
konoplja1,0-5,0%14,0-28,0%46,0-65,0%-

Ulja bogata γ-linolenskom kiselinom (GLA) najčešće se koriste kod reumatoidnog artritisa, upalnih bolesti kože (atopijski dermatitisa, psorijaze), te kod menopauzalnih tegoba, najčešće kao dodatne nutritivne mjere.

Mehanizam djelovanja

Stoga je profil indikacija posve drugačiji od onih za ω-3 bogata biljna ulja. Zašto? Podsjetimo se slike biosinteze masnih kiselina u organizmu.

img_56e7da70aa833

Na slici vidimo da je γ-linolenska kiselina u seriji ω-6 kiselina, a biosintetski nastaje iz linolne kiseline djelovanjem Δ6 desaturaze. Već je bilo rečeno kako je aktivnost ovog enzima limitirana. Stoga dodavanjem GLA u prehranu može djelovanjem elongaze, enzima koji nije limitiran u svojoj aktivnosti, nastaje veća količina dihomo-γ-linolenske kiseline (DGLA). Ona je pak prekursor za seriju eikozanoida koji djeluju protuupalno (prostaglandini i tromboksani serije 1). Na tom mehanizmu se i temelji upotreba ulja bogatih γ-linolenskom kiselinom.

boražina

Ipak, gledajući shemu biosinteze masnih kiselina i eikozanoida, pitamo se što sprječava ljudski organizam da sintetizira arahidonsku kiselinu (AA) i proupalne eikozanoide? Znamo da u upalnim stanicama nedostaje enzim Δ5 desaturaza, tako da barem djelomično se time smanjuje sinteza proupalnih medijatora, odnosno povećanje omjera DGLA/AA koje je povoljno u upalnim bolestima. Ipak, neki autori se kritički osvrću na dominantnu kliničku upotrebu noćurka i boražine. U odličnom preglednom radu koji sumarizira istraživanja u zadnjih desetak godina, Chilton et al. spekuliraju da možemo biti još djelotvorniji i bolje balansirati eikozanoide. Naime, boražina i noćurak imaju vrlo niske razine α-linolenske kiseline (ALA). Stoga ostaje uskraćen cijeli put sinteze ω-3 kiselina EPA i DHA i protuupalnih eikozanoida koji iz njih nastaju. Dokazano je da u ljudima uzimanjem boražine i noćurka nakon nekog vremena u krvi raste razine arahidonske kiseline jer druga tkiva, osim imunoloških stanica, lako pretvaraju DGLA u AA. To je potencijalno nepoželjno jer iz nje nastaju proupalni eikozanoidi. Stoga autori predlažu dvije strategije.

Prva strategija je paralelno uzimanje ulja bogatih EPA (riblja ulja). EPA koristi enzim Δ5 desaturazu i koči porast AA u krvi kod ljudi koji koriste boražinu i noćurak. Ipak, ovaj pristup korištenja dva biljna ulja je potencijalno nespretan, premda na tržištu postoje preparati koji imaju smjesu GLA i EPA/DHA ulja.

Drugi pristup je korištenje ulja koja sadrže uz GLA i stearidonsku kiselinu (SDA). Stearidonska kiselina lako se pretvara u EPA i DHA, jer se preskače kritičan enzim Δ6 desaturaza. Prva istraživanja pokazala su kako ulja bogata SDA također sprječavaju porast AA, bez obzira na uzimanje GLA. Najpoznatiji primjer takvog ulja koje je “all in one” je trputasta lisičina. Ono za razliku od boražine i noćurka sadrži veće razine ne samo α-linolenske, već i SDA, te istu razinu GLA kao i noćurak. Teoretski, ovo bi bilo idealno ulje bogato GLA za primjenu, no na žalost ono i ima visoku cijenu.

Oba koncepta, i dodavanje stearidonske i EPA uz GLA, pokazala su se točnim u ljudima. I jedna i druga intervencija podiže razinu DGLA a ne AA, dok dodavanje čiste GLA (samo noćurak ili boražina) podiže razinu AA (Miles et al.)

Tek nam ostaje za vidjeti u stvarnim kliničkim studijama da li primjena SDA/GLA ulja imaju bolje djelovanje od boražine i noćurka koji su do sada bili korišteni. Usprkos rastu AA primjenom boražine i noćurka ona pokazuju dobar učinak čak i kod bolesti kao što je reumatoidni artritis. Stoga nas čekaju zanimljive godine iz područja kliničke upotrebe GLA bogatih ulja.

Do tada ostaje pitanje koja ulja koristiti? Temeljem dosadašnjih kliničkih studija, nema razloga da zaziremo od upotrebe boražine i noćurka, pogotovo kod menopauzalnih tegoba, policističnih jajnika i bolnih menstruacija. No, kod upalnih bolesti kao što je reumatoidni artritis, te pogotovo ako u pacijenta/ice postoji i mogući rizik od krvožilnih bolesti, preporuča se paralelno korištenje EPA/DHA bogatih ulja, ili ulja bogatih SDA.

Reumatoidni artritis

Još devedesetih godina XX. stoljeća studije su pokazale pozitivan učinak ulja boražine u pacijenata oboljelih od reumatoidnog artritisa, u randomiziranim, placebo kontroliranim studijama (pregledni radovi Cameron et al.; MacFarlane et al.). Uz Trypterigium wilfordii čini se kako je to jedan od rijetkih biljnih lijekova koji doista djeluju kod reumatoidnog artritisa. No, doza je bitna. Kod reumatoidnog artritisa, klinički su ispitivane su doze od 1,4-2,8g GLA dnevno. Kako boražina sadrži oko i preko 20% GLA, to bi značilo da pacijent mora uzeti 6-14 grama biljnog ulja boražine dnevno. Drugim riječima, optimalna doza iznosi oko 10mL ulja dnevno. To je doza koju je nemoguće ili teško dobiti uzimajući klasične komercijalno dostupne kapsule biljnog ulja boražine. To je najčešća greška koju ljudi u samoliječenju čine – uzimajući premalu dozu. Niža doza zaista pokazuje i manji učinak (pregledno u Cameron et al.)  Jedna od prednosti ulja boražine je i mogućnost korištenja kao adjuvantne terapije uz druge lijekove poput metotreksata, uključujući i biološku terapiju (kimerna protutijela/protutijela protiv TNF-α i IL-1β).

Relativno recentna studija pokušala je potvrditi ideju postuliranu prije desetak godina – da li dodatak EPA uz GLA optimira njen učinak. Dvostruko slijepa i randomizirana studija trajala je čak 18 mjeseci te su pacijenti bili randomizirani u tri skupine sa sljedećom intervencijom:

  1. 1,8 g GLA dnevno
  2. 2,1 g EPA + 1,4 g DHA dnevno
  3. 1,8 g GLA + 2,1 g EPA + 1,4 g DHA dnevno

Sve tri grupe pokazale su smanjenje aktivnosti bolesti i nije bilo veće razlike među grupama. Očito, dodavanje EPA uz GLA nije pokazalo pojačanje djelovanja na aktivnost bolesti. Zanimljivo, i EPA i DHA su pokazale učinak, no to su oko tri puta veće doze od klasično korištenih doza kod krvožilnih bolesti.

Atopijski dermatitis

Prve studije djelotvornosti ulja bogatih GLA objavljene su u ranim osamdesetim godinama XX. stoljeća kada atopija nije bila toliko učestala bolest kao danas (Lovell et al., Wright et al.). Odakle ideja? U osamdesetim godinama uočeno je kako pacijenti atopičari imaju disbalans masnih kiselina, manjak metabolita α-linolenske i γ-linolenske kiseline koji nastaju djelovanje već spomenutog enzima Δ6-desaturaze (Manku et al.) te kako je manjak aktivnost ovog enzima ključan u nastanku atopijskog dermatitisa (Manku et al.). Sukladno tome, korekcija dodavanjem γ-linolenske kiseline kojim se “preskače” enzim Δ6-desaturaza je, logično, klinički opravdana (Wright S.).

Kako to već bude u medicini kada pokušamo posegnuti za prejednostavnim rješenjima, prve napukline u teoriji nastale su još tih istih osamdesetih i kasnije devedetih godina kada više studija nije pokazalo uvjerljiviji učinak u liječenju atopije (Bamford et al., Hederos et al.). Nastavljena je igra ping pong u kojoj je u drugim studijama pokazan jasan učinak (Bordoni et al., Biagi et al., Fiocchi et al.). Čak su i prve meta analize govorile u prilog suplementacije (Morse et al.). Nakon dosta studija 2013 godine Cochrane database analizirao je 27 kliničkih studija ulja bogatih GLA, 19 s noćurkom i 8 s boražinom (Bamford et al.) i čiji je zaključak bio kako su ona nedjelotvorna. No, autori nisu mogli uključiti sve studije u meta analizu zbog različitosti kliničkih pokazatelja koji su služili za procjenu težine bolesti. Svim studijama možemo zamjeriti neujednačenost u doziranju, od 50 mg do čak 3 g GLA.

Naposlijetku, danas smo apsolutno svjesni kako atopijski dermatitis nije bolest nedostatka aktvinosti Δ6-desaturaze već je disbalans masnih kiselina samo uključen u daleko širu sliku nastanka (patogeneze) atopije (Werfel et al., Bin et al., Brown SJ). Isto tako je naša percepcija intervencija promijenjena. Ulja bogata GLA danas promatramo kao korisnu nutritivnu intervenciju koja može pomoći nekim pacijentima i koja uključuje i dodatne intervencije, primjerice, probiotike (Foolad et al.), te niz drugih mjera koje ovise o individualnoj procjeni. Takva nutritivna pomoć nije samo limitirana na ulje noćurka i boražine, već i na ulje konoplje (Callaway et al.) i ulje sjemenki crnog ribiza (Linnamaa et al.). Mehanizam djelovanja na kožu je kompleksan i uključuje protuupalno djelovanje putem eikozanoida (Ziboh et al.). U atopiji glavni doprinos ulja bogatih GLA je smanjenje transepidermalnog gubitka vode – odnosno pomažu u sprječavanju isušivanja kože (Callaway et al., Brosche et al., Muggli R., Kawamura et al.).

Od ulja s GLA ne očekujte čuda u atopiji ali su svrsishodna nadopuna prehrani koja uz druge intervencije mogu pomoći. To uključuje i primjenu izvana. Oko doza se možemo dvoumiti jer ne postoji konsenzus. Moja sugestija je, kod djece, oko 0,25mL/1 kg tjelesne težine dnevno, što je ekstraplirano iz studija u odraslih, te kod odraslih koristiti doze spomenute kod reumatoidnog artritisa.

Psorijaza

Empirijski, ulja bogata GLA koriste se već nekoliko desetljeća kod psorijaze. Prva mala pilot studija na samo 17 pacijenata oboljelih od psorijaze pokazala je kako nekim pacijentima ulje noćurka zajedno s Ω-3 masnim kiselinama smanjuje PASI što mjera objektivne procjene stupnja težine psorijaze (Kragballe K.). Kasnije studije nisu dale puno optimizma (Oliwiecki et al., Veale et al.) premda su ukazale na promjenu metabolizma masnih kiselina kože. Kao i kod atopije, s noćurkom i boražinom smo izgubili iluziju da bi bile “samostalni” lijek kod psorijaze, prije svega zbog daleko veće imunološke kompleksnosti osim učinka masnih kiselina (Diani et al., Wang et al.). Unos GLA bogatih ulja ostao nam je kod psorijaze samo nutritivna intervencija uz druge načine liječenja.

Menopauzalne tegobe

Sredinom devedesetih godina ulje noćurka postajalo je sve popularnije u smanjenju tegoba menopauze, poput valunga. Taj trend popularnosti naglasio se nakon objavjenih smjernica gdje se nije mogao isključiti povećani rizik nastanka hormon ovisnih tumora kod klasične hormonske nadomjesne terapije. Za razliku od kaosa s dozama kod atopijskog dermatitisa, doze u kliničkim studijama su daleko ujednačenije. U prvoj objavljenoj studiji prije 30 godina, Chenoy et al. utvrdili su skroman utjecaj na smanjenje frekvencije noćnih valunga. Dosta godina kasnije, studija na 56 žena pokazala je bolji učinak iste doze noćurka u odnosu na placebo kod smanjenja intenziteta valunga, ali i značajniji utjecaj na socijalne aktivnosti, kvalitetu spolnog života i odnose s drugima (Farzaneh et al.). U odnosu na druge biljke menopauze, studije ulja s GLA su zaista skromne i s malim brojem ispitanica. Mehanizam djelovanja nije u potpunosti razjašnjen. Najvjerojatnije je vezan za cjelokupnu prije spomenutu priču poticanja biosinteze prostaglandina tip 1, a smanje stvaranja proupalnih prostaglandina serije 2, što je dokazano direktno u endometrijskom tkivu (Graham et al.).

Usprkos slaboj kliničkoj potvrdi, GLA bogata ulja mogu biti pametna nutritivna intevencija neovisno o drugim načinima liječenja menopazualnih tegoba. Neko vrijeme vladao je strah kako su ulja s GLA, ako se koriste kod menopauzalnih tegoba, “hormonskog” djelovanja, pa ako su hormonskog djelovanja onda su estrogenu sličnog djelovanja i – eto problema kod hormon ovisnih tumora. To nije točno. GLA djeluje na sustav prostaglandina. Dapače, u slučaju da je žena na anti-estrigenoj terapiji, GLA bogata ulja potencijalno mogu pospješiti djelovanje takvog lijeka (Menendez et al., Menendez et al.). Nema niti jedan razlog zbog kojeg bi žene s hormon ovisnim tumorima trebale izbjegavati GLA bogata ulja.