Cikloeteri (oksidi)


Ukratko: prijatelji dišnog sustava i neprijatelji virusa. Gotovo su simbol aromaterapije – eukaliptus globulus i ravensara ne treba više posebno predstavljati. Ulja s oksidima nalaze se i u lijekovima a uz sve poboljšavaju cirkulaciju i smanuju bol. Marketing im doista nije potreban, ali ona vole suradnju. Najbolja su u kombinaciji su eteričnim uljima bogatim monoterpenskim ugljikovodicima ili alkoholima.

Cikloeteri su vrlo česti spojevi u eteričnim uljima, a njegov glavni predstavnik, 1,8-cineol, prisutan je u eteričnim uljima vrlo različitih biljnih obitelji. Kada razmišljamo o djelovanju cikloetera, uglavnom i razmišljamo 1,8-cineolu i njegovom biološkom djelovanju. Premda vrlo česti, cikloeteri su relativno manje raznolika klasa spojeva od monoterpenskih alkohola. Njegovi glavni predstavnici su prikazani na slici:

1,8-cineol je monoterpenski (C10) cikloeter i prisutan je u eteričnim uljima mnogih vrsta rodova Eucalytpus(eukalitpusa), Melaleuca (čajevaca) te poznatom ulju ravinstare (ravensare, Cinnamomum camphora kemotip cineol), pa čak i u timijanu kemotip cineol. Stari naziv za 1,8-cineol je eukaliptol, jer se neko vrijeme mislilo da se radi o struturi alkohola, a ne cikloetera. Linalol-oksid, premda se u nazivu sadrži linalol, nije monoterpen već je razgradni produkt metabolizma masnih kiselina. Njega nalazimo u daleko nižim koncetracijama, u uljima poput eteričnog ulja ružinog drva i puzajućeg miloduha. α-bisabolol oksid nalazi se u eteričnom ulju njemačke kamilice.

Ekspektorirajuće djelovanje

eukaliptus ilustracija

Eterična ulja bogata 1,8-cineolom koriste se od XIX stoljeća za liječenje infekcija dišnog sustava te simptomatsko liječenje kašlja. Eterično ulje eukaliptus globulusa je lijek za kašalj priznat i od ESCOP-a a koristi se dermalno, inhalacijski, rektalno i oralno. Sam mehanizam djelovanja je vrlo složen. Prva zadaća istraživača bila je odrediti na koje točno parametre upale dišnih puteva utječe 1,8-cineol i eterična ulja bogata njime. Paradoksalno (ili logično), Abanses et al. su dokazali da 1,8-cineol povećava produkciju mucina, proteina sastojka mukusa, što bi bilo potencijalno nepoželjno kod produktivnog kašlja, a poželjno kod suhog kašlja. Istovremeno, smanjuje frekvenciju rada cilijarnog epitela (četkastog epitela koji mukus izbaciju van iz probavnog sustava), ali očito pojačava njegovu efikasnost, jer pojačava transport mukusa kroz traheju. No, to nije njegov jedini mehanizam djelovanja. Nekoliko grupa autora dokazala je da in vitro i in vivo da 1,8-cineol smanjuje proupalne medijatore, kao što su Reichelmann et al. dokazali u zamoraca. Smanjenje upale je vrlo poželjan mehanizam djelovanja koji očito doprinosi smanjenju kašlja i ublažavanju simptoma. Da ta priča nije samo ograničena na farmakološke modele ili tradicionalnu upotrebu, govori i činjenica da su Worth et al. 2009. objavili rezultate kliničke studije na pacijentima s kroničnom opstruktivnom plućnom bolesti (KOPB) u kojoj su pokazali kako pacijenti s KOPB-om liječeni 1,8-cineolom imaju manju frekvenciju egzacerbacija (pogoršanja) i poboljšanu funkciju mjerenu respiracijskim parametrima.

Uporaba kod dišnih tegoba jedna je od najpoznatijih i najšire korištenih od svih drugih primjena eteričnih ulja. Lijek Gelomyrtol forte prisutan konačno i na našem tržištu, sadrži u svom sastavu 300 mg destilata mješavine od pročišćenog eukaliptusovog eteričnog ulja, pročišćenog eteričnog ulja slatke naranče, pročišćenog limunovog eteričnog ulja i pročišćenog eteričnog ulja mirte (66 : 32 : 1 : 1 m/m); (“mirtol, standardizirani” s najmanje 75 mg limonena, 75 mg cineola i 20 mg α-pinena) te se koristi za liječenje akutnog i kroničnog bronhitisa i rinitisa. U ovom lijeku upravo je bitna sinergija 1,8-cineola te ugljikovodika limonena i α-pinena, te je prava šteta što se relativno slabo propisuje.

Protuupalno i analgetsko djelovanje

Već je rečeno da 1,8-cineol djeluje protuupalno, što je jedan od mehanizama djelovanja kod upale dišnih puteva. Zanimljivo, 1,8-cineol djeluje i kod sasvim različitih upalnih bolesti: KOPB-a gdje dominira drugačiji tip upale praćen medijatorima upale kao što su tumor nekrozirajući faktor α (TNF-α), interleukin 1-β (IL-1β) i kemokin IL-8, ali i kod astme, gdje dominiraju interleukin-4, interleukin-5. Vrlo rijetke klase lijekova, osim imunosupresiva, imaju ovakav efekt na upalu. Međutim, i smanjenje upalnih medijatora tek je posljedica osnovnog mehanizma djelovanja koji je dugo vremena bio neistražen.

kamforovac

Kao i kod monoterpenskih alkohola, 1,8-cineol djeluje na TRP-ove (transient receptor potential kanale). 1,8-cineol aktivira (agonist je) TRPV-3 proteina koji sudjeluje u osjetu topline. Slično kao i kapsaicin iz ljute paprike, tako i 1,8-cineol izaziva prolazno zagrijavanje, a potom i umrtljivanje (desenzitaciju) tih proteina i time smanjuje bol. Nekoliko grupa autora je to neovisno dokazalo, a dobar primjer možete naći u radu Sherkheli et al. No, to nije jedini mehanizam djelovanja. Takaishi et al. objavili su 2012. godine kako je 1,8-cineol istovremeno TRPM-8 agonist. TRPM-8 je protein koji osjeća hladnoću, odnosno pad temperature, i prirodni spoj mentol također se veže za njega. No, iz prakse znamo da ulja bogata 1,8-cineolom čak i u vrlo visokim koncentracijama ne izazivaju snažniji osjećaj hlađenja. Oni su prvi elegantnim eksperimentom utvrdili kako je 1,8-cineol antagonist (koči djelovanje) TRPA-1 receptora. TRPA-1 je receptor koji “osjeća” štetnu hladnoću (smrzavanje). Vrlo mali broj drugih molekula djeluje vezanjem na TRPA-1 receptor. Zbog tog kočenja osjećaja škodljive hladnoće, eterična ulja bogata 1,8-cineolom izazivaju tek blagi osjećaj hlađenja. Ova neobična kombinacija djelovanja na TRPV-3 (“zagrijavanje” i analgetsko djelovanje), TRPM-8 (hlađenje i analgetsko djelovanje) i TRPA-1 (kočenje osjeta jake hladnoće) objasnila je na molekularnom nivou njegovu dugogodišnju primjenu u reumatologiji. Djelovanje na TRP proteine također objašnjava njegov mehanizam djelovanja kao protuupalnog spoja. Huang et al. objavili su kako TRPV-3 kanal utječe na upalne fatkore kao što je prostaglandin E2.

Bisabolol oksid(i) dominantni su spojevi u eteričnom ulju kamilice. Prema monografiji Europske farmakopeje za eterično ulje njemačke kamilice (Ph. Eur. 01/2008:1836), tipovi ulja bogati bisabolol oksidima sadže 29-81% ovih spojeva. Zanimljivo, relativno mali broj radova opisuje protuupalni činak izoliranog bisabolol-oksida. Velik broj radova opisuje protuupalno djelovanje eteričnog ulja njemačke kamilice.

Antimikrobno djelovanje

Slično monoterpenskim alkoholima i fenolima, 1,8-cineol djeluje antivirusno. U odnosu na njih, 1,8-cineol pokazuje slabili učinak na patogene gljivice i bakterije, ali je upravo antivirusna aktivnost zanimljiva, pogotovo kod virusnih infekcija dišnog sustava, kože i sluznice. Astani et al. dokazali su da 1,8-cineol djeluje na zreli virus i ne djeluje na replikativni stadij (razmnožavanje virusa) u stanici. Vrlo sličan mehanizam djelovanja pokazuju i monoterpenski alkoholi i fenoli. Yang et al. su krenuli secirati preciznije ovaj mehanizam djelovanja, te su dokazali da 1,8-cineol djeluje antivirusno na virus infektivnog bronhitisa (IBV) vezanjem između RNA virusa i proteina nukleokapside.

Kako je većina dišnih infekcija virusnog podrijetla (bakterijske infekcije često su superinfekcije), kombinacija djelovanja na kašalj, upalu i protiv virusa objašnjava veliku popularnost eteričnih ulja bogatih cineolom u liječenju dišnih infekcija.