Ketoni


Možda je moguće estere ili aldehide svesti pod nekoliko zajedničkih nastavaka, ali to je vrlo teško za skupinu spojeva koju zovemo ketoni. Od toksičnog ulja absinta koje nam je podarilo impresionizam i obilježilo život Van Gogha, pa preko ulja dišnog sustava poput ružmarina verbenona, nadustosti poput ulja kima, preko kamforovca bolnih zglobova, sve do danas popularnog smilja u kozmetici. Zajedno se stišću u premalenoj kutijici koju zovemo ketoni. Otvorimo tu kutiju.

gorki pelin

Aromaterapeuti ih ponekad zovu “mala čudovišta” jer su neki ketoni prilično toksične molekule. Ketoni sadrže karakterističnu keto, odnosno karbonilnu (-C=O) skupinu u svojoj strukturi. Neka od najtoksičnijih ulja doista sadrže ketone, ali neki ketoni poput verbenona su prilično netoksične molekule. Na sljedećoj slici su prikazani neki od važnijih ketona u eteričnim uljima. Najprije ćemo početi sa spojevima koji su manje neugodni. To su italidioni koji se nalaze u eteričnom ulju iznimno popularnog smilja i pripadaju skupini spojeva β-diketona (sadrže dvije keto skupine). Artemizija keton nalazi se u ozloglašenom eteričnom ulju gorkog pelina (Artemisia absinthium), zajedno s vrlo toksičnim α-tujonomβ-tujonom. α-tujon je jedan od dominantnih spojeva eteričnog ulja tuje, a oba se nalaze i u eteričnom ulju ljekovite kadulje (Salvia officinalis). Pulegon je toksičan spoj iz mirisne odnosno barske metvice (Mentha pulegium), eteričnog ulja koja je bilo jako popularno krajem XIX stoljeća. Karvon je poznati netoksični spoj: (+)-S-karvon daje karakterističan miris i djelovanje eteričnom ulju kima (Carum carvi) koji je do današnjeg dana ostao omiljen začin i biljni lijek. Kako je karvon kiralni spoj njegova dva različita enantiomera pokazuju vrlo različit mirisni profil. (-)-R-karvon sastavni je dio klasaste metvice (Mentha spicata), poznatije i po engleskom nazivu spearmint i daje mu sasvim drugačiji miris od kima. (-)-R-karvon je upravo onaj spoj koji daje spearmint žvakaćim gumama karakterističnu aromu. Pinokamfon i izopinokamfon toksični su ketoni iz eteričnog ulja miloduha (Hyssopus officinalis). Verbenonje terminološki poznati naziv zbog ružmarina kemotip verbenon i nalazi se u biljnom lijeku Ozopulminβ-vetivon je jedan od karakterističnih spojeva eteričnog ulja vetivera (Vetiveria zizanioides) i koji uz druge spojeve i daje karaktersitičnu parfemsku notu ovom eteričnom ulju. Kamfor je jedan od najpoznatijih farmaceutskih spojeva i dan danas, koji je svoju primjenu sačuvao u pripravcima za bolne mišiće i zglobove te za dišni sustav. Većina prirodnog kamfora je D-kamfor kojeg nalazimo uglavnom u obitelji Lauraceae (primjer: kamforovac, Cinnamomum camphora), L-kamfor se katkad pojavljuje u obitelji Asteraceae. Sintetski kamfor koji je danas prisutan na tržištu je racemičan, odnosno smjesa je D i L kamfora.

Teško je svesti na zajednički nazivnik djelovanje ketona, kao što je to u slučaju estera kada općenito možemo govoriti o njihovom spazmolitičkom djelovanju kao grupe spojeva. Za biološko djelovanje ketona bitno je pripadaju li monoterpenima (10 ugljikovih atoma) ili seskviterpenima (15 ugljikovih atoma), svaku molekulu treba promatrati od slučaja do slučaja.

Toksično djelovanje ketona

Više monoterpenskih ketona imaju gotovo kultno mjesto u toksikologiji. Mnoge od toksikoloških efekata smo, na žalost, naučili u slučajevima trovanja eteričnim uljima u zadnjih stotinjak i više godina. Ipak, treba odmah nešto razjasniti. Svaki lijek je otrov, i samo doza čini otrov (Sola dosis facet venenum). Primjerice, eterično ulje mirisne metvice može biti fatalno toksično, ali u visokoj dozi (preko 15 mL). Stoga je upotreba ovih tvari pitanje procjene doze, preciznosti u izradi farmaceutskog oblika. Neke od ovih toksičnih molekula i eteričnih ulja koja ih sadrže zadržala su se u upotrebi do današnjih dana, dok su neke zamijenjene sigurnijim biljnim pripravcima.

Mirisna metvica (Mentha pulegium) stoljećima se koristila u obliku infuza (čaja). Kod takvog tipa ekstrakta niti se očekivao niti su se zbivao toksični učinak. No, krajem XIX. stoljeća eterično ulje mirisne metvice bogato ketonom pulegonom bilo je popularno kod amenoreje (izostanka menstruacije), ali, kao i ulje sjemenki peršina, koristilo se za izazivanje pobačaja (abortiv). Žene su znale uzimati doze veće od jedne čajne žličice, što je doza koja je neprimjerena za bilo koje eterično ulje. U visokim dozama, ovo ulje je smrtonosno – doza od 10mL izaziva snažnu toksičnost, ali uglavnom bez fatalnog ishoda, dok doza od 15mL naviše jest fatalna. Obdukcije na žrtvama trovanja pokazala su kako su dva organa najviše izložena toksičnom učinku: jetra i pluća. Uzrok smrti je obično bila masovna centrilobularna nekroza jetra (propadanje tkiva jetra), edem pluća (nakupljanje tekućine i oteknuće tkiva) koja sprječava normalno disanje, te unutrašnje krvarenje. Sam mehanizam toksičnosti ispitan je do u detalja, premda još postoje male nepoznanice oko punog mehanizma. U ljudskom organizmu pulegon se metabolizira u spoj mentofuran. Mentofuran se dalje metabolizira u 8-pulegon-aldehid. Taj spoj dramatično smanjuje prirodni antioksidans u jetri, glutation, te se veže za DNA i proteine u stanicama. Posljedica je smrt stanice, što brzo dovodi do propadanja tkiva. Ipak, sam mehanizam toksičnosti nije toliko jednostavan. Naime, mentofuran je sastavni dio eteričnog ulja paprene metvice (1-8%) pa ipak eterično ulje paprene metvice masovno se koristi za oralnu upotrebu, uključujući i biljni lijek Colpermin. Toksikološke studije su pokazale kako mehanizam toksičnosti mentofurana nije isti kao i mehanizam toksičnosti pulegona, stoga očito i neki drugi metaboliti ostvaruju drugačije mehanizme koji dovode do neželjenog djelovanja. Eterično ulje paprene metvice, srećom, sadrži niske razine mentofurana, a kako mehanizam djelovanja nije u potpunosti identičan, to je i “spasilo” ovo eterično ulje. Vrlo detaljan toksikološki izvještaj za pulegon možete naći na EFSA stranicama: Opinion of the Scientific Committee on Food on pulegone and menthofuran. Vremenom je upotreba eteričnog ulja mirisne metvice postala potpuno opsolentna i u aromaterapiji ovo eterično ulje ne koristimo oralnim putem. Ono se nalazi u nekim prirodnim insekticidnim proizvodima, isključivo za lokalnu primjenu.

Upotreba eteričnog ulja miloduha (Hyssopus officinalis), bogatog ketonima pinokamfonomizopinokamfonom, bila je neko vrijeme popularna kao lijek za astmu. Kao i kod eteričnog ulja mirisne metvice, toksični učinak se očekuje mahom kod većih doza, kao u slučajevima kada su majke svojoj djeci znale davati po 1 čajnu žličicu ulja. Ipak, toksičnost se znala iskazati i u manjim dozama, od samo nekoliko kapi kroz duže vrijeme, stoga je uporaba ovog eteričnog ulja neprikladna oralnim putem u aromaterapiji. Za razliku od pulegona, ova dva ketona prisutna u eteričnom ulju su neurotoksična. Injektirani miševima ili štakorima, izazivaju epileptiformne konvulzije (grčeve slične napadu epilepsije). Mehanizam toksičnosti nije u potpunosti potvrđen, ali je vjerojatno posredovan GABA receptorima (receptorima za γ-aminomaslačnu kiselinu) koji sprječavaju pretjeranu ekscitaciju neurona. Ukoliko se ovi receptori blokiraju, nestaju inhibitorni signali i dolazi do spontanog, nevoljnog grčenja (konvulzija) mišića što može voditi u paralizu i smrt. Upravo su takvi slučajevi fatalnih konvulzija opisani u djece koja su bila otrovana eteričnim uljem miloduha. Detaljnije mišljenje o toksičnosti i dozvoljenoj razini u hrani ova dva spoja možete naći u izvještaju francuske agencije Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé. Stoga se eterično ulje miloduha izbjegava u aromaterapiji, a oralna primjena je zabranjena. Vrlo je bitno naglasiti kako je eterično ulje puzajućeg miloduha (Hyssopus officinalis var. decumbens) ima posve drugačiji sastav i sadrži oksid 1,8-cineol te je daleko sigurnije za upotrebu.

Mehanizam toksičnog djelovanja tujona sličan je mehanizmu djelovanja pinokamfona i izopinokamfona. On je antagonist GABAA i 5-HT3 receptora (receptora za serotonin tip 3), odnosno koči njihovo djelovanje. Stoga se opet javljaju konvulzije (grčevi), ali i tjeskoba, pospanost i efekt omamljenosti. α-tujon je toksičniji od β-tujona. Premda toksičan, tujon je odigrao povijesnu ulogu čak i u umjetnosti. Naime, liker Absint bio je iznimno popularan krajem XIX. stoljeća i sadržavao je visoke razine tujona, a spravljao se od gorkog pelina. Autori se spore kolika je bila razina, od 0,5 mg/L do čak 350 mg/L. Premda upotreba gorkog pelina seže u davna vremena starog Egipta, sami biljni prašci i vodeni ekstrakti imali su nedovoljnu razinu tujonaza toksično djelovanje. Ipak, u XVI. stoljeću počinje sasvim drugačiji način ekstrakcije gorkog pelina. Biljka bi se potapala u alkoholno piće, potom destilirala, a nastali produkt bi se zaslađivao. Detaljan opis dao je Smith G. u knjizi A compleat body of distilling, explaining the mysteries of that science, in a most easy and familiar manner. London, Henry Lintot; 1731:136-138. Destilacija je bila kritičan proces, jer destilat sadrži veću količinu neurotoksičnog ulja gorkog pelina. No, sam izvorni recept stvorio je francuski liječnik Pierre Ordinaire. Absint je bio kompleksna smjesa destilata gorkog pelina, ali i ekstrakata anisa, korijandra, miloduha, iđirota, matičnjaka, korijandera, čestoslavice, njemačke kamilice, peršina te možda i špinata. Od svojih početaka absint je doživio veliku popularnost, ali s čudnim posljedicama. Neki tvrde kako je nastanak avangardnih umjetničkih pravaca u Francuskoj krajem XIX. stoljeća, uključujući i impresionizam, posljedica korištenja absinta. Poznati uživatelji ovog pića bili su Toulouse-Lautrec i van Gogh. Od 1875. do 1913. godine proizvodnja absinta porasla je čak 15 puta i postala je javnozdravstveni problem te je i nastao termin absintizam, patološko stanje koje je posljedica kroničnog konzumiranja absinta. On se ispoljavao u nesanici, nervozi, tjeskobi, halucinacijama, grčevima i na koncu je imao smrtonosan ishod. Već rano u XX. stoljeću svjetske vlade su zabranjivale upotrebu absinta. Svoju popularnost absint duguje tome što je bio “droga prije droga” u pravom smislu riječi. Osim u Francuskoj, absint je bio polularan, zanimljivo, i u Češkoj, pa otuda toliko modernih kopija absinta u trgovinama za turiste u Pragu. Današnji absint je samo obojena kopija nekadašnjeg i nimalo romantično prisjećanje na prošlost: Europska unija ograničava razinu tujona na 0,5 mg/kg. Odličan pregledni rad o absintu autora Padosch et al. možete naći na sljedećem linku.

Kamfor je jedan od najpoznatijih prirodnih spojeva koji se do danas zadržao u medicinskoj primjeni, mahom u lokalnim pripravcima protiv boli (analgetici). Kao i tujon i pinokamfon, u visokim oralnim dozama izaziva konvulzije (grčeve), dezorjentiranost, letargiju, a u vrlo visokim dozama može izazvati smrt. Najčešći toksični slučajevi nastaju kada djeca zabunom unesu u organizam razna ulja ili gelove protiv boli s visokom razinom kamfora. Jedan takav pripavak je kamforirano ulje popularno već desetljećima u Kanadi i SAD-u koje sadrži visoke razine (preko 10%) kamfora. Ipak, on je manje toksičan od tujona – njegova smrtonosna doza u ljudi i eksperimentalnih životinja je viša. Oralni lijekovi na bazi kamfora te fiksne kombinacije biljnih pripravaka s kamforom održale su se do današnjih dana u nekim državama, primjerice u Njemačkoj. Uglavnom se koriste za jačanje rada srca u dozama do 50mg kamfora dnevno, no prisustvo drugih biljnih i sintetskih lijekova čine ovu klasu lijekova opsolentnom. Stoga se ne preporuča oralna uporaba eteričnih ulja bogatih kamforom. Daleko detaljnije podatke, uključujući i limite u hrani, možete naći u EFSA izvještaju.

Analgetičko djelovanje

Već je rečeno kako je kamfor ostao do današnjeg dana prisutan u lokalnim pripravcima protiv boli. Danas se vrlo rijetko primjenjuje prirodni kamfor iz kamforovca (Cinnamomum camphora), već se uglavnom koristi sintetski, racemični kamfor. Ipak, još uvijek se mogu naći proizvodi s eteričnim uljima koji sadrže kamfor, kao što je ružmarin kemotip kamfor. Sam mehanizam djelovanja nije iznenađujuć za ovu klasu spojeva. Kamfor nakon apliciranja na kožu izaziva osjećaj hlađenja, a neke grupe autora, poput onog Selescu et al. potvrđuju da se kamfor veže za TRPM-8 (transient receptor kanal tip M-8), baš kao i mentol, ali očito s malo drugačijim mjestom vezanja ili načinom aktivacije. Sama senzacija hladnoće slabije je izražena nego kod mentola, ali dovoljna za izazivanje analgezije (smanjenje boli). Razlog zašto izaziva manji osjećaj hlađenja je i aktivacija TRPV-3 receptora koji je zadužen za osjećaj topline/vrućine, stoga i kamfor izaziva kombinaciju hlađenja i grijanja te izaziva širenje krvnih žila na koži gdje je apliciran. Kombinacija djelovanja na ova dva receptora objašnjava popularnost kamfora u analgetičkim pripravcima.

Djelovanje na dišni i probavni sustav

Verbenon se koristi u lijekovima i pripravcima koji djeluju mokulitično i ekspektorirajuće. U ružmarinu kemotip verbenon svoje djelovanje ostvaruje u sinergiji s ugljikovodikom α-pinenom. U lijeku Ozopulmin verbenon se dobiva polusintetskim postupkom iz ugljikovodika iz eteričnih ulja. Mehanizam djelovanja je nejasan, samo smo svjesni da umiruje nadržajani kašalj i olakšava iskašljavanje pa se koristi kod infekcija donjeg dišnog sustava. Koristi se u obliku supozitorija, ali i dermalno i inhalacijski.

(+)-S-karvon je aktivna tvar eteričnog ulja kima (Carum carvi). Kim, a kasnije i njegovo eterično ulje, stoljećima su se koristili za liječenje meteorizma (probavne nadutosti). Kao začin koristi se i kao preventivni lijek što dolazi do izražaja u kulinarstvu. Vrlo često je kim začin koji se koristi s namirnicama koja može izazvati nadimanje, kao što su kupus ili pekarski proizvodi. Karvon odlično djeluje protiv patogenih vrsta gljivica roda Candida. No njegovo djelovanje protiv gljivica nije samo klasično djelovanje na membranu koje smo upoznali kod alkohola i fenola, već u vrlo niskim koncentracijama može spriječiti formiranje filamentoznih oblika kandide, kao što su dokazali McGeady et al. Bez formiranja filamentoznih oblika kandida gubi znatan dio svog patogenog potencijala. Oba karvona pokazuju spazmolitičko djelovanje, no, zanimljivo (-)-R-karvon iz klasaste metvice je potentniji od (+)-S-karvona iz kima. Sousa et al. potvrđuju da je najvjerojatniji mehanizam djelovanja putem kalcijevih kanala koji sudjeluju u kontrakciji glatkih mišića u probavnom sustavu. Zanimljivo, karvon iz kima potiče stvaranje mukusa, što su utvrdili Boyd et al. još 1971. godine. Eterično ulje kima je jedno od rijetkih čija se oralna i dermalna upotreba izrijekom spominju u ESCOP-ovim monografijama. Kombinacija spazmolitičkog djelovanja, antimikrobnog te djelovanja na mukozu vjerojatno je odgovorna za karminativni efekt (efekt protiv nadutosti) eteričnog ulja kima.

Djelovanje na kožu

smilje

Da nije eteričnog ulja smilja, planetarno poznate zvijezde u nekoliko uglednih brandova kozmetike, ovu klasu spojeva ne bismo spominjali u kontekstu kozmetike. Postoji vrlo malo znanstvenih podataka o djelovanju eteričnog ulja smilja, osim protuupalnog djelovanja (Sala et al.). No, u aromaterapiji je eterično ulje smilja vrlo popularno u kozmetici zbog famoznog “anti-age” djelovanja, ali i regeneracije kože. Dr. Daniel Pénoël iznosi zgodu kada ga je napao pas i ugrizao za nogu. Jedino što je imao na raspolaganju je eterično ulje smilja kojeg je marljivo aplicirao cijelu noć. Začudo, nije došlo do pojave modrica i ozljede su vrlo brzo zacijelile. To ga je zaintrigiralo te je ispitivao djelovanje smilja i utvrdio je kako je smilje odlično za tretiranje modrica. Njemu zahvaljujemo ovaj vrijedan podatak koji se doista pokazuje točnim u praksi. Tako je smilje postalo jedan od osnovnih sastojaka kozmetike za regeneraciju kože, brže zacijeljivanje manjih rana nakon operativnih zahvata te u kozmetici. Najčešće se kombinira s drugim biljnim uljima poput ploda divlje ruže, tamanua i uljnim maceratima poput gotu kole, nevena i kantariona.

Neka eterična ulja s ketonima, poput ružmarina kemotipa verbenon, širokolisne lavande  i lavandinima koriste se također kao pomoć u regeneraciji kože te u kozmetici za njegu mješovite kože i regeneraciju manjih opekotina.