Seskviterpenski i diterpenski alkoholi i fenoli


Za razliku od monoterpenskih alkohola (10 ugljikovih atoma), seskviterpenski alkoholi (15 ugljikovih atoma) obično su slabijeg antimikrobnog učinka. Zato im ne nedostaje nježnosti: neki izolirani spojevi koriste se kao dezodoransi, a među ovim uljima nalaze se dva kultna eterična ulja njege i regeneracije kože: njemačka kamilica i sjeme mrkve. Ponos ove grupe je i parfemska legenda pačuli.

Seskviterpenski alkoholi i fenoli sastavljeni su od 15 ugljikovih atoma, a diterpenski alkoholi i fenoli od 20 ugljikovih atoma. Premda su naširoko rasprostranjeni u eteričnim uljima, njihov sadržaja nije toliko dominantan kao u slučaju monoterpenskih alkohola i fenola. Primjerice, eterično ulje nerolija gorke naranče sadrži do 4% seskviterpenskog alkohola farnezola. Oni pokazuju malo drugačiji profil djelovanja od svojih monoterpenskih alkohola i fenola pa ćemo ih pratiti na primjeru nekoliko zanimljivih spojeva iz eteričnih ulja.

2E, 6E farnezol je aciklički seskviterpenski alkohol prisutan u eteričnom ulju nerolija gorke naranče. Elemol je monociklički seskviterpenski alkohol iz elemija, daukol je triciklički a karotol biciklički seskviterpenski alkohol iz eteričnog ulja sjemena mrkve, sklareol je diterpenski alkohol iz muškatne kadulje. Ksantorizol je seskviterpenski fenol iz kurkume, a feruginol diterpenski fenol iz eteričnog ulja borovice. (-)-α-bisabolol je seskviterpenski alkohol iz eteričnog ulja njemačke kamilice.

Djelovanje na mikroorganizme

Nema sumnje da seskviterpenski alkoholi i fenoli imaju učinak na patogene mikroorganizme, ali to djelovanje je drugačije od klasičnog djelovanja monoterpenskih. Vjerojatno najproučavaniji spoj je farnezol (2E, 6E farnezol). Farnezol sintetiziraju bakterije i gljivice kao odgovor na nepovoljne uvjete života. Podvrgnuti takvim uvjetima (smanjen dotok nutritivnih tvari, umanjena mogućnost diobe), dolazi do stvaranja biofilmova, struktura koje omogućuju bakterijama preživljavanje loših uvjeta. Smatra se da 80% bakterijskih i gljivičnih infekcija u svom kliničkom tijeku uključuje razvoj biofilmova. Biofilmovi uvelike smanjuju mogućnost djelovanja imunološkom sustavu i antibioticima protiv patogenog mikroorganizma. Stvaranje biofilma kontroliraju bakterijske ili gljivične tvari koje nazivamo quorum sensing faktori. Tvari koje djeluju na stvaranje biofilma pripadaju novoj klasi spojeva o čijem se korištenju govori tek zadnjih desetak godina i drugačijeg su mehanizma djelovanja od antibiotika – oni ne ubijaju nakterije niti ne zaustavljaju njihovi diobu, već sprječavaju adaptaciju bakterija na loše životne uvjete i time pojačavaju djelovanje antibiotika i imunološkog sustava protiv njih. Postoji više biljnih grupa molekula koje djeluju na stvaranje biofilma, a među njih pripadaju u neke sastojnice eteričnih ulja.

Farnezol je tvar koja utječe na stvaranje biofilmova. Jabra-Rizk et al. su dokazali da farnezol smanjuje stvaranje biofilma. Sam farnezol je relativno slaba antimikrobna tvar, no sprječavanjem razvoja biofilma bakterije Staphylococcus aureus omogućuje bolje djelovanje drugih antimikrobnih tvari poput antibiotika gentamicina. Potencijalno, ovo znači da je farnezol mogući lijek u infektivnim bolestima. Zanimljivo, farnezol u kontekstu biofilma i quorum sensing faktora nije prvo iskorišten kao oralni lijek. Njegova je prva primjena u kozmetici te se prodaje u pročišćenom stanju kao prirodni dezodorans. Naime, za razvoj neugodnih mirisa odgovorna je specifična flora kože, koja razgrađuje naše metabolite (molekule) u molekule neugodnog mirisa. Djelovanjem na biofilmove bakterija, on sprječava razvoj neugodnog mirisa. Kako farnezola ima relativno malo u eteričnim uljima, eterična ulja koja ga sadrže relativno su rijetko iskorištena za tu namjenu.

Za razliku od bakterija, farnezol je kod gljivice Candida albicans sam po sebi quorum sensing faktor, no time blokira nastanak hifa, neophodnog za životni ciklus kandide i time, barem teoretski, povoljno djeluje protiv infekcije kandidom. Ipak, farnezol nije našao takvu kliničku uporabu niti je opsežnije ispitan u infekcijama čovjeka. Zanimljivo, kao i u slučaju monoterpenskih alkohola i fenola, farnezol djeluje na membranu bakterije i također ometa njenu funkciju.

U oba slučaja, djelovanje farnzeola tek treba iskoristiti na pravi način u daljnoj budućnosti.

Ksantorizol je također relativno dobro ispitan spoj koji također sprječava razvoj biofilmova patogenih mikroorganizama.

Djelovanje na tumorske stanice

Farnezol je jedan od spojeva koje stvara naše vlastito tijelo. Farnezol sprječava rast nekih tumorskih stanica i izaziva apoptozu, kontroliranu smrt stanice. Selektivno izazivanje apoptoze tumorskih stanica jedan je od svetih gralova istraživanja lijekova protiv tumora. Hyuck Joo et al. objavili su zanimljiv pregledni članak koji govori o mehanizmima ovog djelovanja.

Ksantorizol također izaziva apoptozu nekih tumorskih stanica (tumori jetre, dojke i debelog crijeva). (-)-α-bisabolol iz njemačke kamilice djeluje proapoptotički na tumorske stanice, ali to također nije iskorišteno u kliničkoj praksi.

Diterpenski alkohol sklareol prisutan je u niskoj koncentraciji u eteričnom ulju muškatne kadulje. Osim svojeg antibakterijskog djelovanja, sklareol djeluje na tumorske stanice debelog crijeva i dojke. Pokazuje i vrlo zanimljivo djelovanje u imunologiji tumora: smanjuje aktivnost regulatornih T-stanica (T-reg). Noori et al.objavili su da sklareol smanjuje broj regulatornih T-limfocita u tumoru. T-reg stanice zadužene su za vrlo bitan imunološki proces supresije (smanjenja) imunološkog odgovora, ali u tumorskim stanicama njihova pojačana aktivnost može dovoditi do smanjenja imunološke reakcije na sam tumor. Stoga je ovakvo djelovanje potencijalno poželjno.

No, eterična ulja bogatija farnezolom i ksantorizolom to ne čini lijekovima protiv tumora. Stoga su ove molekule poslužile za razvoj lijekova. Lijek Salirasib, koji se koristi za liječenje tumora gušterače, derivat je farnezola i salicilne kiseline. Ovo je još jedan primjer lijeka razvijen na temelju prirodnog spoja.

Sklareola ima odveć malo u eteričnom ulju muškatne kadulje da bi bio potencijalni budući lijek u onkologiji. Drugačiji tipovi ekstrakta bogatiji sklareolom možda će jednom biti zanimljiviji istraživačima.

Djelovanje na metaboličke puteve

Farnezol se u ljudskom organizmu veže za najmanje dva receptora: farnezoid X receptor i peroxisome-proliferator receptor alfa (PPAR-α). U ljudskom organizmu farnezoid X receptor (FXR) veže žučne soli i upravlja njihovom razgradnjom. Aktivacijom FXR receptora smanjuje se aktivnost enzima citokroma 7A1 (CYP7A1) koji oksidira kolesterol u žučne kiseline. Naime, kada koncentracija žučnih kiselina u jetri naraste iznad određene granice i postanu škodljivi za tkivo, FXR veže žučne kiseline (“osjeća višak”) i time zaustavlja stvaranje žučnih kiselina. Potencijalno, FXR time i blago povisuje kolesterol jer sprečava njegovu razgradnju. No, on i šiti epitelne stanice crijeva od pretjeranog rasta bakterija na njima, potiče regeneraciju jetre i djeluje povoljno na povišenu razinu šećera. Farnezol u animalnim modelima ne povisuje kolesterol, te čak i djeluje protektivno u modelima oštećenja srca, kako su pokazali Szucs et. al. Vezanjem za farnezol za PPAR-α potencijalno može dobro djelovati kod dijabetesa tipa II i metaboličkog sindroma. Ipak, farnezol i ulja bogata farnezolom nisu našla, a vjerojatno niti neće naći takvu kliničku primjenu zbog kinetike farnezola, stoga se eterična ulja bogata farnezolom i ne koriste za liječenje metaboličkih bolesti. Druge prirodne molekule koje djeluju na ovaj sustav, poput guggulipida iz indijske biljek guggul (Commiphora mukul) tradicionalno se koriste stoljećima i postale su popularne i na zapadu, a ekstrakt kave bogat spojem kafestolom je noviji hit u fitoterapiji za pomoć kod pretilosti i metaboličkog sindroma.

Protuupalno djelovanje

kamilica ilustracija

Premda su farnezol i ksantorizol istraženi i kao protuupalni spojevi in vitro i in vivo, vjerojatno najpoznatiji protuupalni spoj je seskviterpenski alkohol (-)-α-bisabolol. Za razliku od farnezola i ksantorizola koji su prisutni u nižim koncentracijama, (-)-α-bisabolola u bisabolol bogatim tipovima eteričnog ulja može biti 10-65% (Ph. Eur. 01/2008:1836). To je više nego dovoljna količna da su vjerojatno odgovorni za djelovanje. Više grupa autora dokazala je protuupalno djelovanje (-)-α-bisabolola, smanjenje proupalnih faktora, smanjenje upale u probavnom sustavu (gastroprotektivno djelovanje) te smanjenje upala kože i zanimljivo, djelovanje na hiperpigmentaciju kože. Molekularni mehanizam je relativno nejasan. Nažalost, visoka cijena eteričnog ulja kamilice čini njegovu oralnu primjenu neprimjerenom. Alkoholni i vodeni ekstrakti, premda sadrže manje količine (-)-α-bisabolola, svoje protuupalno djelovanje duguju uglavnom flavonoidima, a ne eteričnom ulju.

Regeneracija kože

U aromaterapiji se neka eterična ulja bogata seskviterpenskim alkoholima koriste za poticanje regeneracije kože. Relativno je malo znanstvenih potvrda pa ova primjena pripada u empirijsku i tradicionalnu upotrebu. Zanimljivo, ova upotreba je za razliku od djelovanja na metaboličke puteve i tumore jedna od glavnih razloga korištenja eteričnog ulja sjemena mrkve. Ta upotreba je vjerojatno bazirana kako na direktnom djelovanju na regeneraciju kože (cikatrizant), tako i na opaženom antibakterijskom djelovanju spojeva poput karotola i daukola koji se nalaze u eteričnom ulju sjemena mrkve. Bitno je naglasiti kako eterično ulje sjemena mrkve NE sadrži karotenoide, spojeve koji su odgovorni za regeneracijsko djelovanja macerata korijena mrkve.

(-)-α-bisabolol, odnosno eterično ulje njemačke kamilice, masovno se koristi za regeneraciju kože, ali svoj povoljni učinak vjerojatno ostvaruje protuupalnim djelovanjem.