Ugljikovodici


Kada bi danas predložili kreiranje lijeka samo s ugljikom i vodikom svaki pošteni šef u farmaindustriji bacio bi se kroz prozor. No prirodni evolucijski minimalizam ne prestaje nas zbunjivati. Monoterpenski i seskviterpenski ugljikovodici nisu in vitro neke izražene antimikrobne aktivnosti. No dolaskom u organizam mi ih oksidiramo i oni započinju svoje fiziološke igre: od djelovanja na lakše disanje, protuupalnog djelovanja do metaboličkog i antimikrobnog. Ulja raznih četinjača predstavnici su ove klase, pogotovo iz borova; ali i ulja usplođa citrusa.

borUgljikovodici se sastoje samo od ugljika i vodika i vrlo su česta grupa spojeva u eteričnim uljima. Oni mogu biti monoterpenski (10 ugljikovih atoma), seskviterpenski (15 ugljikovih atoma) i diterpenski (20 ugljikovih atoma). Dalje se dijele na acikličke, poput β-mirsena iz ulje tršlje (Pistacia lentiscus), cikličke poput α-terpinena i limonena iz ulja usplođe limuna, te α-pinena iz eteričnih ulja raznih borova. p-cimen je vrlo čest aromatski ugljikovodik, primjerice u timijanu, iz kojeg nastaju vrlo važni fenoli timol i karvakrol. Seskviterpenski ugljikovodici mogu biti aciklički poput raznih farnezena, monociklički kao germakren D iz ylang ylang-a, bicklički kadineni otkriveni su u ulju smriče (Juniperus oxycedrus) i naziv su dobili prema francuskom nazivu cade za smriču. Kamazulen je planetarno poznati aromatski seskviterpen iz eteričnog ulja njemačke kamilice.

Od relativno jednostavnih molekula kao što su ugljikovodici naizgled ne bismo očekivali znatnije biološke efekte. Sastavljeno od vodilka i ugljika, a bez kisika, broj teoretskih interakcija s proteinima je relativno mali. Ugljikovodici su općenito vrlo lipofilne molekule (lako se tope u lipidima), a svoj mehanizam djelovanja vjerojatno duguju interakciji s lipidnim strukturama stanice kao što su membrane. Ipak, ne treba zaboraviti da monoterpenski i seskviterpenski ugljikovodici prolaze intenzivni metabolizam u čovjeka, prilikom čega nastaju derivati tih molekula s kisikom. Ti derivati, metaboliti, su također biološki aktivni, što uvijek moramo imati na umu kada proučavamo farmakologiju ugljikovodika. Najpoznatiji takav primjer su metaboliti pinena, o čemu će biti riječi u daljnjem tekstu.

Antimikrobno djelovanje

Monoterpenski i seskviterpenski ugljikovodici oćenito pokazuju slabije antimikrobno djelovanje od njihovih alkohola i fenola. Postoji naravno cijeli niz radova o antimikrobnom djelovanju ovih spojeva koji su, uz ostale prirodne spojeve, prikazani u preglednom članku autorice H. Loza Tavera. Monoterpenski alkoholi i fenoli pokazuju sinergijski učinak s ugljikovodicima, a i znatan broj eteričnih ulja bogatih alkoholom sadrži i ugljikovodike. Ipak, pitanje je mogu li se za liječenje infektivnih bolesti samostalno koristiti eterična ulja u u čijem sastavu dominiraju ugljikovodici, poput bora? Odgovor je – ne. U aromaterapiji ćemo radije posegnuti za snažnijim antimikrobnim uljima. To ne znači da monoterpenska ulja nemaju svoje mjesto u infektivnim bolestima, ali ih koristimo u sinergiji s drugim, antimikrobno snažnijim, eteričnim uljima i posegnut ćemo za njima radi drugih korisnih osobina.

Djelovanje na dišni sustav

smreka ilustracija

Ovako široki naziv je opravdan jer monoterpenski ugljikovodici pokazuju više mehanizama djelovanja od običnog ekspektorirajućeg djelovanja. Za djelovanje na dišni sustav najviše su ispitana eterična ulja bogata pinenima, alfa i beta. Zanimljivo, pineni su najčešća hlapiva (volatilna) organska prirodna supstancija koju biljke ispuštaju u atomosferu. U toj količini, reagiraju sa škodljivim radikalima u zraku, kao što su radikali dušikovih oksida i ozon, i čine atmosferu pogodnijom za disanje. Premda okoliš rijetko doživljavamo kao lijek, na sve strane svijeta prisutna su “plućna liječilišta” u krajevima bogatim četinjačama (borovi, smreke i jele). Poznati takav primjer je liječilište na otoku Lošinju. Eterično ulje borova ima dugu povijest upotrebe u Francuskoj. Eterično ulje dobivalo se destilacijom smola borova, a njegov naziv terpentin dan danas je poznat u kolokvijalnom govoru. Ono se koristilo za niz tegoba, najčešće dišnih i reumatskih tegoba, a napretkom znanosti uvidjelo se da su kisikovi derivati pinena iznimno bitni za djelovanje na dišni sustav. Stoga su čak i razvijeni uređaji koji oksidiraju eterično ulje bora, a nascentni (netom nastali) oksidirani spojevi se inhaliraju. Najpoznatiji takav uređaj nastao je u Francuskoj i naziva se Bol d’air Jacquier. Osim uređaja, nastali su i standardizirani lijekovi na bazi oksidiranih terpena. Ozothine, lijek kompanije GlaxoSmithKline, jedan je od rijetkih intravenskih lijekova na bazi eteričnih ulja, a sadrži spoj nastao oksidacijom terpentina, cis-p-Menthan-1,8-diol, 7,5mg/5mL. Osim intravenski koristi se i inhalacijski. Ozopulmin supozitoriji, danas teško dobavljiv lijek, sadrži 160mg oksidiranog terpentina s 30% verbenona, te 150mg eteričnog ulja bora. Dok je bio lakše dobavljiv, bio je vrlo popularan i u Hrvatskoj. Oba lijeka koristili su se kao bronhodilatatori (tvar koja širi bronhe i olakšava disanje) te kao ekspektoransi.

Koja su sve biološka djelovanja pinena i njegovih oksidiranih spojeva? Odličan pregled djelovanja objavila je grupa francuskih autora 2009. godine (Mercier et al.). U kontekstu dišnog sustava, eterična ulja bora i njegovi oksidirani produkti djeluju kao bronhodilatatori, antimikrobne tvari i protuupalne tvari. Antimikrobni mehanizam djelovanja, kao i kod alkohola i fenola, temelji se na djelovanju na membranu bakterija i gljivica. Bronhodilatacijski mehanizam vjerojatno počiva na djelovanju na kalcijeve kanale, zbog čega dolazi do relaksacije (opuštanja) glatkog mišićja bronha i posljedično, lakšeg disanja. Razvitkom lijekova beta-agonista poput Ventolina upotreba lijekova baziranih na ulju bora polako je potisnuta, ali ne i zaboravljena. Naime, beta agonisti imaju samo jedan dominantni mehanizam djelovanja, za razliku od pinena i njegovih oksidacijskih produkata. Protuupalno djelovanje karakteristično je za niže doze, dok u velikim dozama budu proupalni (potiču upalu). Ovo je potpuno u skladu s opažanjem da u većim koncentracijama oksidirana ulja četinjača budu iritativnija za kožu i češće izazivaju alergije. Stoga je ovo jedan od mnogih primjera gdje je bitna doza kako bismo dobili najbolji učinak bez štetnih djelovanja.

Koji ljekoviti oksidacijski produkti pinena nastaju u organizmu? To su uglavnom alkoholi. Na sljedećoj slici prikazani su produkti metabolizma pinena.

Posebno je zanimljivo djelovanje pinena i njegovih oksidiranih derivata na transport kisika. Oksidirani terpeni povećavaju saturaciju (zasićenje) hemoglobina kisikom i smanjuju time hipoksiju (smanjenje kisika) stanica, što je vrlo korisno svojstvo u bolestima dišnog sustava.

U Hrvatskoj upotreba monoterpenskih ugljikovodika nema, na žalost, snažniju tradiciju ili je zaboravljena, a uređaji kao Bol d’air Jacquier nisu dostupni. Čak i u aromaterapiji prevladava uporaba eteričnih ulja bogatih cikloeterima (oksidima) i alkoholima. Sva nabrojena djelovanja trebala bi potaknuti uporabu takvih ulja za dišne tegobe.

Protuupalno djelovanje

Već je rečeno da monoterpenski ugljikovodici poput pinena i njihovi oksidirani derivati djeluju protuupalno. Točan mehanizam nije posve jasan. Zhou et al. objavili su da je mogući mehanizam posredovan djelovanjem na NFkappa-B transkripcijski faktor, važan transkripcijski faktor koji aktivira gene u upali i to povećanjem prirodnih inhibitora ovog transkripcijskog faktora (Ikappa-B-α). Ipak, to vjerojatno nije jedini mehanizam djelovanja.

Drugi prirodni ugljikovodik, seksviterpen kamazulen, daleko je poznatiji iz ove klase. Kamazulen daje plavu do plavo zelenu boju eteričnim uljima njemačke kamilice, stolisnika i tanacetuma (Tanacetum annuum). On sinergizira sa spojevima bisabololom i bisabolol oksidima, prisutnima u eteričnom ulju njemačke kamilice, protuupalnom ulju koje se koristi u dermokozmetičkim pripravcima. Kamazulen nije tek obično bojilo. U istraživanju mehanizama izoliranih spojeva in vitro, Safayhi et al. dokazali su kako kamazulen inhibira nastajanje proupalnog leukotrien B4 (LTB4). Njegova inhibicija, koja u ispitanom području koncentracija može odgovarati onima u primjeni u preparatima za kožu, bitna je za smanjenje upale.

Protutumorsko djelovanje

Premda je protutumorsko djelovanje in vitro i in vivo dokazano za pinene, oni nisu bili razvijeni kao protutumorski lijekovi. Najzanimljivija supstancija iz ove klase je D-limonen, kojeg ima iznimno puno u eteričnom ulju citrusa. Njegov put od optuženika potencijalnokancerogene molekuče do protutumorskog lijeka je vrlo zanimljiv. U toksikološkoj studiji američkog nacionalnog toksikološkog programa objavljenog 1990. godine (Toxicology and Carcinogenesis Studies of d-Limonene) uvrđeno je da limonen povećava incidenciju tumora bubrega u štakora, što je bilo u kontradikciji s drugim studijama. Hakim et al. objavili su, primjerice, kako konzumacija hrane bogate limonenom smanjuje rizik razvitka karcinoma skvamoznih stanica kože. Dilema je razriješena kada se uvidjelo da je karcinogeni učinak u štakora posredovan proteinom α(2u)-globulinom, koji je prisutan u štakora, ali ne i u ljudi. Stoga ne možemo očekivati ni takav nepoželjni efekti u ljudi. Posljednji veliki pregledni članak o sigurnosti limonena objavili su Kim et al. 2013. godine. Temeljeno na epidemiološkim studijama, D-limonen je postao jedina molekula eteričnog ulja koja je (relativno uspješno) završila kliničku fazu I ispitivanja i koju su objavili Vigushin et al. Mogli bismo puno spekulirati zbog čega ovaj lijek nije dalje razvijan, ali je nemogućnost patentiranja najvjerojatniji uzrok. Koristan pregledni članak o učincima limonena možete naći na sljedećem linku.

Djelovanje na žučne/urinarne kamence i metabolizam

Možda izgleda neobično, ali u nekim zemljama su monoterpenska ulja poznata, osim kao tvari koje djeluju dišni sustav, i kao lijekovi za žučne i bubrežne kamence. Lijekovi Rowachol i Rowatinex prisutni su na našem tržištu. U svom sastavu, sadrže monoterpenske alkohole i ugljikovodike iz eteričnih ulja.

 

Sadržaj po kapsuli/mg

SpojRowacholRowatinex
α-pinen13,624,8
β-pinen3,46,2
kamfen5,015,0
1,8-cineol2,03,0
menton6,0-
mentol32,0-
borneol5,010,0
trans-anetol-4,0
fenhon-4,0

Rowachol se koristi za liječenje kolelitijaze (kamenaca u žuči), a Rowatinex za liječenje urolitijaze (kamenaca u urinarnom sustavu).

Mehanizam djelovanja je istraživan već duže vrijeme. Doran et al. još su 1979. godine proveli kliničku studiju s pacijentima s žučnim kamencima, dajući 1 kapsulu 3x dnevno, 2 kapsule 3x dnevno i 4 kapsule 4x dnevno. U dozi od dvije kapsule 3x dnevno, Rowachol povećava topivost kolesterola u žuči. Kako su kamenci u žuči mahom građeni od kolesterola, žučnih kiselina i razgradnih produkata hemoglobina, povećanje topivosti kolesterola u žuči je klinički poželjno i predstavlja vjerojatni mehanizam djelovanja ovog lijeka. Drugi mehanizam lijeka je blago povećanje lučenja žučnih kiselina koje i same povećavaju topivost kolesterola. Saturacijski indeks koesterola (mjera zasićenja kolesterola: što je veća, to je topivost manja, što je niža, topivost je bolja) je bio najbolji u grupi koja je primala 2 kapsule 3x dnevno. Grupa koja je primala 1 kapsulu 3x dnevno nije imala razliku u odnosu na kontrolnu kupinu. Zanimljivo, grupa koja je primala 4 kapsule 4x dnevno imala je lošiji saturacijski indeks kolesterola od kontrolne skupine. Već tada je bilo poznato da odveć velika doza D-limonena može povećati saturacijski indeks. Ovo je primjer tzv. bell shape učinka doze, odnosno krivulje u obliku zvona: najniža doza nema efekt, srednja doza ima najpovoljniji efekt, a najviša doza nema efekt ili ima nepovoljni utjecaj. Stoga se ovaj lijek i preporučuje u dozi od 2 kapsule 3x dnevno. Autori su utvrdili još jedan pozitivan efekt. Rowachol u dozi od 2 kapsule 3x dnevno ne povećava lučenje žuči. To je bitno, jer neke biljke mogu djelovati koleretično (povećavati lučenje žuči), a to nije dobro kod žučnih kamenaca jer može potaknuti njihov izlazak iz žučnog mjehura i izazvati opstrukciju žučovoda, kada operacija postaje jedino rješenje.

Stoga monoterpeni Rowachola (pineni, kamfen, limonen), djeluju u sinergiji s monterpenskim alkoholima (mentol, borneol), cikloeterima (1,8-cineol) i ketonima (menton) povećanjem topivosti kolesterola i omogućavanjem otapanja kolesterolnih kamenaca.

Mehanizam Rowatinexa nije toliko dobro razjašnjen kao mehanizam Rowachola. Romics et al. objavili su posljednju veću kliničku studiju u kojoj su dokazali povoljan učinak kod kamenaca u mokraćnom sustavu. Pretpostavlja se da se radi o kombiniranom mehanizmu spazmolitičkog djelovanja (što omogućuje lakše izmokravanje) te smanjenju topivosti kamenaca. Za sada nema podataka kako Rowatinex utječe na različite kemijske tipove kamenaca u mokraćnom mjehuru.