Važnije farmakopejske norme


Kako pomiriti beskrajnu varijabilnost prirode i stalnu težnju ljudi da nešto normiraju i klasificiraju? Moguće je s elegancijom. Za nekog dosadno štivo, a za nekog svijest kako iza svakog retka stoji učenje na vlastitim pogreškama. Netko će se pitati zašto Europska farmakopeja traži analizu otrovnih kardiotoničnih glikozida u uskolisnom trputcu? Koji se birokrat toga sjetio? A oni koji skupljaju biljke znaju koliko početnici u branju biljaka mogu olako zamijeniti vrste digitalisa s trputcem. S fatalnim posljedicama.

Temeljem akumuliranog znanja, za većinu ljekovitih biljaka i mnoge preparate postoje zahtjevi za kvalitetom. Ukoliko preparat ne zadovoljava zahtjev za kvalitetom, ne smije se koristiti.

See original image

Postoji cijeli niz propisa, no Europska farmakopeja, koja se izdaje dvojezično (engleski i francuski jezik), i redovito mijenja i nadopunjuje, glavni je autoritet koji diktira zahtjeve za kvalitetom biljnih droga i ljekovitih preparata biljaka. Europska farmakopeja donosi i vrlo precizne upute o načinima izvođenja analitičkih tehnika kojima potvrđujemo kvalitetu. Sadržaj vezan uz ljekovito bilje možemo podijeliti na:

  1. monografije pojedinačnih ljekovitih biljaka i/ili biljnih ekstrakata (npr. cvijet kamilice, eterično ulje usplođa limuna, tintkura arnike, suhi ekstrakt sikavice)
  2. opće monografije za ljekovito bilje i/ili njihove ekstrakte (npr. biljni čajevi, tinkture, suhi ekstrakti)
  3. opće monografije za farmaceutske oblike (kapsule, supozitoriji)
  4. metode analize ljekovitog bilja (npr. gubitak vide sušenjem, određivanje pepela, određivanje tanina u drogama)

Na žalost, većina ljekovitih biljaka u Hrvatskoj ne zadovoljava norme europske farmakopeje. Glavni problem je što se često ne analizira svaki lot (serija) ljekovitog bilja, te se često ne obavljaju sve analize prema zahtjevu za kvalitetom pojedinih droga. Često proizvođači naprave samo mikrobiološke analize, bez dodatnih analiza koje se zahtijevaju prema farmakopeji.

Razlog tome je što je većina biljaka kod nas registrirana kao hrana ili dodaci prehrani, te se ne zahtijeva analiza svakog lota biljaka, niti su zahtjevi za kvalitetom sukladni farmakopejskim normama, odnosni nisu toliko – rigorozni. Dovoljno je ustvrditi zdravstvenu ispravnost (najčešće mikrobiološka ispravnost, teški metali i eventualno pesticidi), da bi se udovoljilo propisima.

U cijeloj Europskoj uniji postoji prilična neusuglašenost oko toga što je biljna droga, što je biljni lijek a što je dodatak prehrani, ali mnoge naprednije zemlje poput Francuske, Italije i Njemačke za biljne droge prihvaćaju kriterije kvalitete bilo europske farmakopeje bilo nacionalne farmakopeje, bez obzira na namjenu biljke.

Dobar je primjer medvjetka (uvin čaj). Europska farmakopeja zahtijeva udovoljavanje zahtjeva opće norme za biljne čajeve, uključujući prije svega ispitivanje mikrobiološkog opterećenja. No, zahtjev farmakopeje je vrlo jasan: biljka mora biti ispitana na sadržaj anhidričnog arbutina (koji je glavna aktivna supstancija) i kojeg ne smije biti manje od 7%, potrebno je provesti makroskopsku i mikroskopsku identifikaciju  te identifikaciju tankoslojnom kromatografijom, odrediti sadržaj stranih tvari, listova drugačije boje od zelene, ukupni pepeo, gubitak sušenjem. Tek tada se biljka smije nazivati farmakopejskim nazivom uvae ursi folium.

Ovo je poruka svima da ne nazivaju proizvode prema farmakopejskom nazivu, bez da je ispitan prema svim zahtjevima farmakopeje.

U ovom dijelu stranice možete pregledati neke važnije opće monografije ljekovitih biljaka, njihovih preparata i ekstrakata, te opće monografije farmaceutskih (ljekovitih) oblika biljaka i njihovih ekstrakata. Naveden je točan broj monografije posljednjeg, sedmog izdanja europske farmakopeje. Zahtjeve kvalitete za druge pojedinačne ljekovite biljke možete naći na individualnim monografijama ljekovitog bilja ili eteričnog ulja.

Vrlo je bitna opaska da se ovdje ne radi o doslovnom prijevodu norme. Podaci su indikativni samo za zahtjeve za kvalitetom. Za konkretne monografije mora se posegnuti za farmakopejom.

Mikrobiološka kvaliteta biljnih medicinskih proizvoda za oralnu upotrebu 04/2010:50108

Mikrobiološko ispitivanje ne-sterilnih proizvoda poput biljnih medicinskih proizvoda provodi se sukladno 2.6.12; 2.6.13 i 2.6.31 Ph Eur. Ispituje se TAMC (ukupni broj aerobnih bakterija) i TYMC (ukupni broj kvasnica i plijesni), te druge specifične mikroorganizme.

A) Za biljne medicinske proizvode koji sadrže samo biljne droge sa ili bez ekscipijensa, a koji se spravljaju metodama ekstrakcije vrućom vodom (infuzi i dekokti):

  1. TAMC ne više od 10CFU/g maksimalni dopušteni broj ne više od 5×10CFU/g
  2. TYMC ne više od 10CFU/g maksimalni dopušteni broj ne više od  5×10CFU/g
  3. Escherichia coli ne više od 10CFU/g
  4. Salmonella odsustvo u 25g

B) Za biljne medicinske proizvode koji sadrže biljne droge i/ili biljne esktrakte, sa ili bez ekscipijensa, gdje metoda procesiranja (primjerice ekstrakcija) ili predtretman koji reducira broj mikroorganizama ispod razine navedene u ovoj kategoriji:

  1. TAMC ne više od 10CFU/g ili mL maksimalni dopušteni broj ne više od 5×10CFU/g ili mL
  2. TYMC ne više od 10CFU/g ili mL maksimalni dopušteni broj ne više od  5×10CFU/g ili mL
  3. žuč-tolerantni mikroorganizmi ne više od 10CFU/g ili mL
  4. Escherichia coli odsustvo u 1g ili 1 mL
  5. Salmonella odsustvo u 25g ili 25 mL

bakterije TAMC

C) Za biljne medicinske proizvode koji sadrže biljne droge i/ili biljne esktrakte, sa ili bez ekscipijensa, gdje može dokazati da metoda procesiranja (primjerice ekstrakcija niskim postocima etanola ili vodom koja ne vrije ili koncentriranjem na niskoj temperaturi) ili u slučaju biljnih droga, predtretman koji dovoljno ne reducira broj mikroorganizama da bi se postigao kriterij B:

  1. TAMC ne više od 10CFU/g ili mL maksimalni dopušteni broj ne više od 5×10CFU/g ili mL
  2. TYMC ne više od 10CFU/g ili mL maksimalni dopušteni broj ne više od  5×10CFU/g ili mL
  3. žuč-tolerantni mikroorganizmi ne više od 10CFU/g ili mL
  4. Escherichia coli odsustvo u 1g ili 1 mL
  5. Salmonella odsustvo u 25g ili 25 mL

Iznimno kod droga/preparata gdje se ne mogu postići navedeni limiti, procjenom rizika mogu se utvrditi drugi kriteriji.

Čuvati zaštićeno od svjetla.

Mikrobiološka kvaliteta nesterilnih farmaceutskih preparata i tvari za farmaceutsku upotrebu 01/2011:50104

Proizvođač mora biti svjestan da mikrobiološka kontaminacija može utjecati na terapijsku aktivnost lijeka, te izazvati neželjene nuspojave. Stoga se pojedini oblici moraju ispitati mikrobiološkim tehnikama opisanim u 2.6.12. i 2.6.13. Za pojedinačne oblike, maksimalni prihvatljivi broj je prikazan u sljedećoj tablici:

Način primjene lijekaTAMCTYMCPojedinačni mikroorganizmi/Odsustvo
Suhi oralni oblici103102Escherichia coli/1g ili 1 mL
Vodeni oralni oblici102103Escherichia coli/1g ili 1 mL
Rektalna upotreba103102-
Sluznica usta, gingive, koža, u nos,  za uho102101Staphylococcus aureus/1g ili 1 mL
Pseudomonas aeruginosa/1g ili 1 mL
Vaginalno102101Staphylococcus aureus/1g ili 1 mL
Pseudomonas aeruginosa/1g ili 1 mL
Candida albicans/1g ili 1 mL
Transdermalno102101Pseudomonas aeruginosa/1g ili1 mL
Inhalacijski102101Staphylococcus aureus/1g ili 1 mL
Pseudomonas aeruginosa/1g ili 1 mL
žuč tolerantnih G(-)/1g ili 1 mL
Posebni za oralne oblike*104102žuč tolerantnih G(-)/1g ili 1 mL**
Escherichia coli/1g ili 1 mL
Staphylococcus aureus/1g ili 1 mL
Salmonella/10g ili 10 mL

*za oralne oblike koji sadrže sirovine mineralnog, biljnog ili životinjskog podrijetla, za koje nije moguć antibakterijska predobrada i za koje kompetentno tijelo prihvaća TAMC veći od 103

**ne više od 10

Plantae ad ptisanam Biljni čajevi 01/2013:1435

Premda definiciji, biljni čajevi su jedna ili više pomiješanih biljaka, namijenjenih oralnim vodenim pripravcima koji se pripremaju netom prije upotrebe.

  1. Pojedine komponente moraju odgovarati pojedinačnim monografijama droga, a u odsustvu konkretne monografije moraju odgovarati Ph Eur 01/2012:1433 Plantae medicinales.
  2. Identitet se mora provesti sukladno zahtjevu monografija.
  3. Mikrobiološka kvaliteta mora odgovarati Ph Eur 04/2010:50108 Mikrobiološka kvaliteta biljnih medicinskih proizvoda za oralnu upotrebu.
  4. Uniformnost masa se provodi ispitivanjem 20 nasumce odabranih jedinica pakiranja. Najviše dvije jedinice od dvadeset smiju odstupati od dopuštenog postotka odstupanja prosječne (deklarirane) mase, a odstupanje te dvije jedinice ne smije više od dvostruko prelaziti dopušteni postotak odstupanja. Dopuštena odstupanja su: 15% za masu jedinice manje od 1,5g; 10% za 1,5-2,0 i 7,5% za jedinice mase iznad 2,0 grama.

Praeparationes celeres ad ptisanam Instant čajevi 01/2013:2620

Instant čajevi sastoje se od jednog ili više biljnih preparata (uglavnom ekstrakata sa ili bez dodanih eteričnih ulja), a namijenjeni su oralnim vodenim pripravcima koji se pripremaju netom prije upotrebe. Mogu sadržavati ekscipijense ili dodane arome (okuse). U obliku su praha ili granula, kao veće pakiranje ili manje dozne jedinice. Sukladni su monografijama Plantae medicinales praeparatae 07/2010:1434, Extracta 04/2008:0765 i Aetherolea 01/2008:2098.

  1. Identitet se mora provesti sukladno zahtjevu monografija.
  2. Mikrobiološka kvaliteta mora odgovarati Ph Eur 04/2010:50108 Mikrobiološka kvaliteta biljnih medicinskih proizvoda za oralnu upotrebu.
  3. Uniformnost masa se provodi ispitivanjem 20 nasumce odabranih jedinica pakiranja. Najviše dvije jedinice od dvadeset smiju odstupati od dopuštenog postotka odstupanja prosječne (deklarirane) mase, a odstupanje te dvije jedinice ne smije više od duplo prelaziti dozvoljeni postotak odstupanja. Dopuštena odstupanja su: 15% za masu jedinice manje od 1,5g; 10% za 1,5-2,0 i 7,5% za jedinice mase iznad 2,0 grama.

Čuvati zaštićeno od svjetla.

Plantae medicinalis praeparatae Preparati biljne droge 07/2010:1434

Preparati ljekovitog bilja su homogeni proizvodi dobiveni podvragavanjem ljekovitih droga postupcima kao što su ekstrakcija, tiještenje, destilacija, frakcionacija, pročišćavanje, koncentriranje ili fermentacija. Primjeri su ekstrakti, eterična ulja, tiješteni sokovi, procesirani eksudati, ili same biljne droge podvrgnute smanjenju veličine za specifičnu primjenu.

Biljni čajevi moraju biti sukladni monografiji Biljni čajevi 01/2013:1435.

Plantae medicinales Biljne droge 01/2012:1433

Biljne droge su uglavnom cjelovite, fragmentirane (ili slomljene), dijelovi biljaka, alge, gljive i lišajevi, u neprocesiranom obliku, obično u suhom, ali ponekad i u svježem obliku. Pojedini eksudati koji nisu bili podvrgnuti specifičnom tretiranju također se smatraju biljnim drogama. Biljne droge su definirane botaničkim znanstvenim imenom prema binomijalnom sustavu (rod, vrsta, varijetet, autor).

Cjelovita označava biljnu drogu koja nije smanjene veličine, već je predstavljena suha ili nesušena, onako kako je sakupljena, primjerice šipak, gorki ili slatki komorač, cvijet rimske kamilice.

Usitnjena označava da je biljna droga smanjene veličine poslije ubiranja kako bi se olakšala manipulacija, sušenje i/ili pakiranje, primjerice rabarbara ili cvijet pasiflore.

Slomljena označava biljnu drogu u kojoj su krhkiji dijelovi bili slomljeni za vrijeme sušenja, pakiranja ili prijevoza (list velebilja, cvijet kamilice, strobil hmelja).

Rezana označava biljnu drogu kojoj je smanjena veličina na drugi način osim pulveriziranja, do mjere da makroskopska identifikacija opisana u monografijama više ne može biti provedena.Kada je biljka rezana za specifičnu primjenu i koja rezultira homogenom biljnom drogom, npr. za biljne čajeve, tada postaje preparat biljne droge. Biljna droga sukladna zahtijevima specifične monografije i rezana je za postupak ekstrakcije, bit će sukladna svojoj monografiji osim za makroskopsku identifikaciju., osim ako odstupanje od tog pravila nije opravdano.

Biljna droga dobiva se od kultivirane ili samonikle biljke. Kvalitetu definira proces sakupljanja, uzgoja, berbe, sušenja, usitnjavanja i uvjeti pohrane. Mora biti bez primjesa, do mjere koliko je moguće, tla, prašine, prljavštine i kontaminanata kao što su gljive, insekti i druge životinje. Biljka ne smije biti trula.

Ukoliko se provodi dekontaminacija, neophodno je dokazati da su sačuvani sastojci biljke i da nema štetnih rezidua. Upotreba etilen-oksida je zabranjena.

Biljka mora biti:

  1. makroskopski i mikroskopski identificirana sukladno monografiji, te po potrebi upotrebom drugih testova (primjerice tankoslojnom kromatografijom)
  2. Strana tvar sukladno 2.8.2. Osim ako nije drugačije propisano, ne smije biti više od 2% stranih tvari.
  3. Gubitak sušenjem sukladno 2.2.32.
  4. Voda sukladno2.2.13. ako gubitak sušenjem nije pouzdan (biljke bogate eteričnim uljima).
  5. Pesticidi sukladno 2.8.13. Mora biti sukladna zatjevu.
  6. Teški metali sukladno 2.4.27., kadmij maksimalno 1,0 pp,; olovo maksimalno 5,0 ppm, živa maksimalno 0,1 ppm.

Prema potrebi, provode se i druga važnija ispitivanja:

  1. ukupni pepeo sukadno 2.4.16.
  2. Pepeo netopiv u kloridnoj kiselini sukladno 2.8.1.
  3. Ekstraktibilne tvari.
  4. Indeks bubrenja sukladno 2.8.4.
  5. Indeks gorčine sukladno 2.8.15.
  6. Aflatoksin B1 sukladno 2.8.18.
  7. Ohratoksin A sukladno 2.8.22.
  8. Radioaktivno zagađenje.
  9. Mikrobiološko zagađenje sukladno 5.1.8., ili sukladno 5.1.4 (npr. za upotrebu na koži).

Extracta Iscrpine (ekstrakti) 04/2008:0765

Ekstrakti mogu biti tekući (tekući ekstrakti i tinkture), polučvrsti (meki ekstrakti i oleorezine) ili čvrsti (suhi ekstrakti), koji se dobivaju iz biljnih lijekova ili životinjskih tvari, obično suhih.

kvasci TYMC

Označavanje:

  1. korištena biljna droga ili životinjski materijal
  2. je li ekstrakt tekuć, mekan ili suh, te da li je tinktura
  3. za standardizirane ekstrakte, sadržaj sastavnica s poznatim terapijskim svojstvima
  4. za kvantificirane ekstrakte, sadržaj sastojaka (markera) koji se koriste za kvantifikaciju
  5. omjer početnog i izvornog ekstrakta (ekstrakta bez ekscipijensa)
  6. otapalo ili otapala koja se koriste u ekstrakciji
  7. gdje je primjenjivo, navesti da je biljna ili životinjska tvar svježa
  8. gdje je primjenjivo, da je ekstrakt pročišćen
  9. naziv i količina ekscipijensa uključivši i stabilizatore i antimikrobne prezervanse
  10. gdje je primjenjivo, postotak suhog ostatka

Extracta fluida – tekući ekstrakti

Tekući ekstrakti su tekući preparati koji su obično jednim dijelom mase i volumena ekvivalentni 1 dijelu mase ili volumena suhe biljne ili životinjske tvari. Po potrebi mogu se namjestiti da odgovaraju sadržaju otapala ili sadržaja. Dobivaju se etanolom određene koncentracije ili vodom, procesom ekstrakcije biljne ili životinjske tvari, ili otapanjem mekog ili suhog ekstrakta (i koji je dobiven otapalom iste koncentracije kao što je koncentracija otapala za proizvodnju suhog ekstrakta). Po potrebi se mogu filtrirati. Stajanjem se smije javiti manji talog, što je prihvatljivo ukoliko se sastav tekućeg ekstrakta nije promijenio.

Ispitivanja:

  1. Relativna gustoća sukladno 2.2.5.
  2. Etanol za etanolne ekstrakte sukladno 2.9.10.
  3. Metanol i 2-propanol za alkoholne ekstrakte sukladno 2.9.11., ne više od 0,05% V/V za oba otapala.
  4. Suhi ostatak sukladno 2.8.16.

Čuvati zaštićeno od svjetla.

Označavanje, uz tražena označavanja i sadržaj etanola, ako ga ima, u V/V.

Tincturae – tinkture

Tinkture su tekući ekstrakti koji se obično dobivaju korištenjem 1 dijela biljne droge ili životnjske tvari 5 ili 10 dijelova otapala. Proizvode se maceracijom ili perkolacijom. Tinkturama se ispituje:

  1. Relativna gustoća sukladno 2.2.5.
  2. Etanol za etanolne ekstrakte sukladno 2.9.10.
  3. Metanol i 2-propanol za alkoholne ekstrakte sukladno 2.9.11., ne više od 0,05% V/V za oba otapala.
  4. Suhi ostatak sukladno 2.8.16.

Tinkture se označavaju s odnosom početnog materijala i otapala, ili odnosom početnog materijala i tinkture, te postotkom etanola u konačnoj tinkturi.

Čuvati zaštićeno od svjetla.

Extracta spissa – meki ekstrakti

Meki ekstrakti su polučvrsti preparati dobiveni potpunom ili djelomičnom evaporacijom otapala korištenog u esktrakciji. Za meke ekstrakte dovoljno je određivati:

  1. Suhi ostatak sukladno 2.8.16.
  2. Rezidualna otapala sukladno 5.4.

Čuvati zaštićeno od svjetla.

Oleoresina – oleorezine

Oleorezine su polučvrsti ekstrakti koji se sastoje od rezine u otopini s eteričnim i/ili biljnim uljem i dobivaju se evaporacijom otapala kojes se koriste za njihovu propizvodnju. Monografija se NE odnosi na prirodne oleorezine, već samo na one dobivene ekstrakcijom. Oleorezinama se određuje:

  1. Voda sukladno 2.2.13.
  2. Rezidualna otapala sukladno 5.4

Čuvati zaštićeno od svjetla u zatvorenom spremniku.

Extracta sicca – suhi ekstrakti

Suhi ekstrakti su čvrsti preparati koji se dobivaju uparavanjem otapala koje se koristi za ekstrakciju. Suhi ekstrakti nemaju gubitak sušenjem veći od 5% m/m, osim ako nije precizno drugačije propisano monografijom. Određuje se:

  1. Voda sukladno 2.2.13.
  2. Suhi ostatak sukladno 2.8.17.
  3. Rezidualna otapala sukladno 5.4.

Čuvati zaštićeno od svjetla u zatvorenom spremniku.