Patvorenje i lažžiranje


Etički kupleraj vlada u svim područjima društva pa time niti ne zaobilazi fitoterapiju. Čarobne pilulice za erekciju, fascinantno djelotvorne kreme za atopijski dermatitis, sredstva za smirenje koja nekako previše smiruju, preparati za mršavljenje od kojih ne spavamo noćima; nastala je cijela grana fitoterapije posoljena kemijom. I još se pravdaju: “stavili smo samo malo”. Pitam se jedino: zašto kolege farmaceuti opetovano honoriraju takve proizvođače? Jesmo li tako nisko pali? Ako kupleraj vlada na internetu, mora li u profesiji koja se bori za status i smisao u medicini?

Zašto patvorenje i lažiranje?

Da je ljudski um toliko kreativan u drugim aktivnostima kao u prevarama, već bi odavno zavladali s pola galaksije. Šalu na stranu, ali postoji dva glavna uzroka patvorenja i lažiranja.

  1. Patvorenje droga jeftinijim zamjenama ili lažiranje deklarirane doze. Ono je u potpunosti motivirano zaradom. Skuplja droga poput ginsenga ili ginka zamjenjuje se drugim jeftinijim ekstraktima, o čemu postoji puno dokumentiranih slučajeva. Ponekad se lažira sadržaj, pa se umjesto deklarirane doze koristi manja doza.
  2. Patvorenje sintetskim lijekovima je sasvim drugačije motivirano. Naime, biljni lijekovi mogu ponekad brzo djelovati, ali kod nekih bolesti to jednostavno nije brzi proces. Kako bi se ovaj proces “ubrzao”, biljnom preparatu dodaju se ne samo lijekovi, već potpuno neispitane tvari kako bi efekt bio “spektakularan” i time je naravno prodaja dobra. Naravno, te tvari se ne deklariraju, već se jednostavno umiješaju u biljne ekstrakte. S ovim smo se susreli i u Hrvatskoj, a u SAD-u, Kanadi i EU pojava je postala vrlo česta. Ovakvim kriminalom nismo se susreli u tisućama godina povijesti fitoterapije. Najčešći opisani slučajevi su preparati za erektilnu disfunkciju, mršavljenje i smirenje te kozmetički preparati u koje se dodaju kortikosteroidi i retinoidi.

Slučaj 1: ginko bez ginka

prevare

Hrvatski zavod za javno zdravstvo je 2008. godine radio analizu dodataka prehrani na bazi ginka. U 75% preparata nije dobivena zadovoljavajući sadržaj aktivnih tvari. Drugim riječima, 75% ginka nije bio ginko u pravom smislu te riječi. Na žalost, ostala je samo priča vezana za opće postotke, nisu navedeni proizvodi nazivima, a svi proizvođači su brže bolje uprli u druge prstom, umjesto da su bili etični i ispričali se svojim potrošačima zbog prevare i obećali jasne korektivne mjere. Svi su jako dobro znali kakve su ekstrakte nabavljali. Srećom, prevarantski menađment ipak se infantilno boji ovakvih javnih rezultata, usprkos prividnoj bahatosti, pa su godinu dana kasnije 75% proizvoda ginka zadovoljavali kvalitetom. Zanimljivo, 2008. godine neovisna organizacija Consumerlab u SAD-u objavila je kako pet od sedam proizvoda ginka ne zadovoljavaju kvalitetom.

Jako je teško znati u području dodataka prehrani sadrži li navedeni proizvod deklarirane količine aktivne tvari. Nije neobično što su u SAD-u proizvođači prehrani podvrgnuti istim pravilima dobre proizvođačke prakse i inspekcija kao i proizvođači lijekova. To se ne bi niti tražilo u SAD-u da nije bilo silnih slučajeva prevara. Situacija se popravlja i u EU.

Takvi načini upravljanja proizvodnjom i sama regulativa puno koštaju. Na kraju upravo kupac plaća visoku cijenu sustava koji pokušava obuzdati nemoral.

Slučaj 2: preparati za potenciju

Najpoznatiji slučaj i kod nas i u svijetu je dodavanje sintetskih tvari u “biljne” preparate za potenciju. Naime, vrlo malo biljaka pokazuje “instant efekt” kao što to pokazuju današnji lijekovi, najčešće inhibitori enzimafosfodiesteraze 5 (PDE5). Jedna od rijetkih prirodnih tvari koje pokazuju takav efekt je ekstrakt kore biljke johimbe (Pausinystalia yohimbe) bogat alkaloidom johimbinom i korinantinom. Druge klasične biljke koje se koriste kod erektilne disfunkcije, poput tribulusa (Tribulus terrestris), make (Lepidium meyeni) i Epimedium grandiflorum,  pokazuje efekte tek nakon kontinuiranog i redovnog uzimanja. Kako živimo u doba kada ljudi malo razmišljaju o trajnijim rješenjima već hoće rješenje odmah i kad se sjete, dovitljivi prevaranti su kreirali proizvode koji će pod krinkom “biljnog proizvoda”, biti sakrivene sintetske supstancije koje su inhibitori fosfodiesteraze 5. Oni ostvaruju taj željeni “instant efekt” pa se pitamo imamo li razloga biti zabrinuti zbog toga, kada se ionako i prodaju lijekovi istog sastava? Razloga i te kako ima.

Prvo, takvi proizvodi se reklamiraju kao biljni pripravci i tako se i registriraju, a postoji potpuno odsustvo kontrole kvalitete konačnog proizvoda. Potencijalni kontaminanti u sintezi, točan sadržaj doze u kapsuli ili tableti, stabilitet tijekom vremena pohrane, kontrola kvalitete od strane nacionalnih regulatornih agencija – sve su to točke koje u potpunosti nedostaju takvim proizvodima. Takvi proizvodi se izruguju i biljnom svijetu i fitoterapiji, ali i farmaceutskoj industriji koja ulaže milijune ne samo u kontrolu kvalitete i osiguranje kvalitete već i troše na velike takse za nacionalne regulatorne agencije koje se također brinu o sigurnosti proizvoda za pacijente. Na stranu što se radi o prevari, jer se ne deklarira sastojak koji može imati i teške nuspojave i smije ga propisati samo liječnik i pacijent treba imati kontakt s liječnikom, no još je veći problem upravo kvaliteta. Sadrži li doista kapsula uvijek istu dozu skrivenog lijeka? Što ako sadrži dvostruku količinu?

viagra

Drugi još veći problem je što u takvim proizvodima završe i spojevi koji gotovo uopće nisu klinički ispitani niti su u kliničkoj upotrebi. Naime, od kada su regulatorne agencije EU, SAD-a i Kanade počele “češljati” takve proizvode i tražiti u njima tri standardna lijeka za erektilnu disfunkciju (sildenafil citrat, tadanafil, vardenafil), proizvođači su počeli nalaziti načine izbjegavanja detekcije takvih tvari u analizama. To je jedino moguće ako uzmu potpuno drugu molekulu sličnog djelovanja. Kako je pak to moguće? Tijekom farmaceutskog istraživanja otkrije se cijeli niz molekula koje djeluju na željenu molekulu, u ovom slučaju inhibiraju PDE5. No, od više desetaka, čak i više stotina takvih molekula, razvije se samo jedna zbog raznih svojstava (jeftiniji sintetski put, manja toksičnost, bolje farmakokinetičke osobine…). Ostale molekule vrlo često se opisuju u znanstvenoj literaturi i patentima, ali nikada ne dožive kliničko ispitivanje niti postaju lijek. Tada stupa na scenu skrivena kemijska industrija, najčešće u kineskim ilegalnim laboratorijima. Objavljene, a klinički neispitane molekule se sintetiziraju i mogu se nabaviti skrivenim kanalima preko interneta. Dapače, vrlo lako su dostupne te ih čak nabavljaju i u Hrvatskoj, a same se supstancije “švercaju” običnim poštanskim paketima, uglavnom lažno deklarirane kao, primjerice, “biljni prašci”. Laboratoriji koji ih sintetiziraju nemaju klasičnu kontrolu kvalitete. Stoga je njihova sigurnost često upitna, a glavni problem je upravo u tome što takve molekule nisu klinički ispitane i ne znamo njihov točan profil nuspojava niti znamo što kontinuiranom upotrebom čine organizmu.

Ovaj koncept naziva se designer drug concept i poznat je prije svega iz svijeta droge. Naime, kada regulatorne agencije ili policija nađe skriveni lijek, primjerice sildenafil, proizvođač promijeni ime proizvoda i doda drugačiju supstanciju, primjerice homosildenafil. Ona je tek neznatno modificirana osnovna molekula, no regulatorne agencije u početku “propuste” ovakvu molekulu jer se ona sasvim drugačije analitički detektira. Da stvar bude kompliciranija, kapsulama se dodaju biljne tvari koje sadrže stotine različitih spojeva i stvaraju pravu “šumu” signala u laboratorijskim analizama. Kada regulatorna agencija detektira ovakav novi spoj, proizvođač u novi proizvod novog imena stavi treću molekulu, već prilično modificiranu, poput acetildenafila. I tako se nastavlja igra mačke i miša. Da nije bilo takvog slučaja kod nas, ovakva detektivska priča s opasnim posljedicama kod nas bi prošla nezapažena. Vani se time bavi i istraživačko novinarstvo te je objavljeno i nekoliko reportaža, a National Geographic je tome posvetio i cijelu dokumentarnu emisiju. I to sve kako bi se javnost upozorila na ovaj rastući problem. FDA broji cijelu listu takvih pisama upozorenja (warning letter) koju po godinama možete pretražiti na sljedećem linku.

Na sljedećoj slici su prikazani takvi derivati sildenafila koji su detektirani u biljnim proizvodima, a crveno su označene modifikacije u molekuli koje ne umanjuju djelovanje nove molekule na PDE5, a služe za “skrivanje” detekcije od strane regulatornih ustanova. Ovaj problem traje već dugo, tako da su prvi zbirni radovi objavljeni prije desetak godina, kao što je primjer rad Blok-Tip et al.

Nezgoda je u ovim “sitnim” modifikacijama što one mogu potpuno promijeniti toksikološki profil takvih molekula. Ovo je i poziv analitičarima u laboratorijima regulatornih agencija da ne “traže” samo klasične lijekove za potenciju u takvim preparatima, već i druge molekule od kojih neke još nisu niti evidentirane.

Nema drugih riječi osim da se radi o mafiji u pravom smislu riječi, koja radi zarade ne preza ugroziti zdravlje tisuća ljudi. Velika je odgovornost zdravstvenih djelatnika da o tome vode računa, a ne samo da gledaju dnevni utržak. Velika je odgovornost na farmaceutu. Dvije godine prije detekcije od strane HALMED-a, ljudi su se u Hrvatskoj žalili na nuspojave takvih preparata, od dvodnevnih i trodnevnih dugotrajnih bolnih erekcija, hipotenzije, tahikardije, što rijetko koji biljni preparat “klasičnog” sastava za potenciju može izazvati. Ako moral vrijedi manje od par tisuća kuna utrška, onda svi zdravstveni djelatnici koji tako razmišljaju nisu niti zaslužili svoje diplome, jer su pogazili zakletvu. No i ovaj tekst neće imati odjeka sve dok se ne dese posljedice sa smrtnim ishodom. Dovoljno je platiti kaznu koja je smiješna u odnosu na ostvareni profit, pa da posao ide dalje. Da je Dante Alighieri danas živ, zanima me gdje bi u Božanskoj komediji završili ovakvi slučajevi.

Slučaj 3: sredstva za mršavljenje

preparati za mršavljenje

Pregleda li se spisak pisama upozorenja FDA, može se vidjeti da su uz sredstva “za potenciju”, sredstva “za mršavljenje” najpopularniji tip proizvoda kojem se ilegalno (bez deklariranja i registracije kao lijeka), dodaju lijekovi. Područje lijekova za pretilost ionako je prilično “tanko” nakon povlačenja Reduktila (sibutramin) i Acomplia (rimonabant) s tržišta, te zabrane efedre (Ephedra sinica) u biljnim preparatima. Svejedno, nakon što je Abbott 2010. godine povukao sibutramin s tržišta zbog ozbiljnih nuspojava, proizvođači su nastavili s praksom ilegalnog dodavanja takvog lijeka svjesno znajući da dovode u rizik zdravlje pacijenata, a sve u ime zarade. Štoviše, još 2006. godine detektirani su sintetski analozi sibutramina u dodacima prehrani, prije svega N-di-desmetilsibutramina, slično designer drug konceptu kod sildenafila. Samo u 2013. godini FDA je objavio upozorenje za čak pet takvih proizvoda.

Posljedice? Imali smo slučaj i u Hrvatskoj prije nekoliko godina da su ljudi nabavljali razne shakeove. Nekoliko ljudi se žalilo na lupanja srca i nesanicu, prije svega jer su takvi preparati osim sibutramina i njegovih derivata sadržavali i vrlo visoke doze kofeina, a ta kombinacija je tek loša po zdravlje – ne treba zaboraviti da je sibutramin povučen upravo zbog zdravstvenih rizika po krvožilni sustav. Nažalost, mršavljenje je tip ljudske djelatnosti koji ne pita za cijenu po vlastito tijelo, stoga se preko ovakvih nuspojava uglavnom prelazi bez velikih pitanja.

Slučaj 4: čudotvorne kreme

Svi dermatolozi znaju kako je teško liječiti atopijski dermatitis. Koristimo kortikosteroide koji vrlo brzo poboljšavaju kliničku sliku, ali te lijekove ne smijemo primjenjivati predugo te se ubrzo nakon prestanka terapije stanje vrati na staro. Ako pak koristimo dermokozmetiku, ona uglavnom vrlo slabo poboljšava stanje, premda je možemo koristiti kontinuirano.

I tako se rodila mračna ideja da u dermokozmetiku ilegalno dodamo kortikosteroid. U cijelom svijetu je to postao problem, a Hrvatska je, budimo ironični, uhvatila takav trend. Naizgled ćemi imati “prirodnu” kremu s ekstraktima biljaka, ali će biti spektakularnog djelovanja zbog kortikosteroida. S jednim velikim ali… Dugotrajna, višemjesečna primjena bez kontrole liječnika dovodi do velikih zdravstvenih rizika. Pokušavam se sjetiti svih roditelja koji su mi govorili da su koristili takve kreme na djeci mlađoj od tri godine kroz godinu dana i više. Stanjenje kože, problem sistemskog djelovanja kortikosteroida kroz kožu, djelovanje na imunološki i hormonski sustav, metabolizam: kortikosteroidi upravljaju s preko 1% naših gena, a imamo li na umu da imamo oko 30 000 gena, treba samo zamisliti koliko to posljedica nekontrolirana kronična primjena može ostaviti.

Mafiji ide na ruku što u slučaju kortikosteroida gotovo ne treba posegnuti za designer drug konceptom. Naime, na tržištu ove stare klase lijekova postoji više desetaka molekula, što predstavlja veliki izazov analitičarima koji detektiraju ilegalno prisutne lijekove. Triamcinolon acetonid, betametazon i njegovi propionati i valerati, hidrokortizon, mometazon furoat, fluocinolon acetonid, dezonid, budezonid…. ovo je tek mali dio spiska kortikosteroida na tržištu. Postoje komercijalno dostupni kortikosteroidi koji nisu registrirani kao lijekovi ali su snažnog djelovanja. I naravno, cijelu tu prevaru potrošač plaća više stotina kuna po malom pakiranju, tako da je bilo slučajeva roditelja djece atopičara koji bi dizali kredite da bi mogli kupiti dovoljne količine takve kreme. I to sve da bi na kraju svojem djetetu ugrozili zdravlje.

I ovdje je trebalo uključiti zdrav razum i promatrati pacijente. Stolisnik ili neven ne mogu izliječiti atopijski dermatitis ili psorijazu za dva dana. Isto tako, iznimno brzo vraćanje simptoma bolesti nakon prestanka terapije, ili čak i rebound effect, pogoršanje stanja na gori stupanj od stanja prije terapije, tipične su odlike kortikosteroida. Ali se o svemu tome šutjelo. Dapače, kolege farmaceuti su dobili i kružno pismo gdje se implicitno prijetilo tužbama onim farmaceutima koji su koristeći zdrav razum posumljali da se u kremi skriva ilegalni kortikosteroid. Podvaljivali bi se certifikati nekih vanjskih ustanova kako je krema “bez kortikosteroida”, a na certifikatu bi pisalo da “kortikosteroid nije dokazan”. Nezgoda balkanske mafije je u tome što perverzno uživa u vrijeđanju razuma i znanja, jer to je kao da na certifikatu napišete “bez vitamina”. Kojih? Koji su to kortikosteroidi bili točno dokazivani da se izdao takav certifikat?

Rezultat? Kazna proporcionalno smiješna zaradi, tisuće djece koja su tretirana van svih pravila farmakologije, a sve to pod okriljem riječi prirodno. I naravno, tužba jednoj kolegici od strane pacijenta kojem je prodala takvu kremu. Znači: najprije ide tužba ako odbijemo izdati takvu kremu, a potom ide tužba kada je izdamo.

I još luđi rezultat? Roditelji koji su i nakon objavljenih rezultata analiza i povlačenja s tržišta i javnih upozorenja, odlazili kupovati istu kremu izvan Hrvatske.

Najnovije dostignuće je krema koju navodno “izrađuju časne sestre”. Kako su danas ljudi izgubili povjerenje u druge, lukavim stratezima kortikosteroida ostalo je zanimljivo oružje: pa ne bi valjda ljudi koji se Boga boje ilegalno dodavali lijek? Mislim da časne sestre tu kremu nisu vidjele, no svejedno smo te “časne” nazvalikortikosteroidne časne koje, očito, služe nekog tamnijeg Boga. Odmah bude sumnjivo kada navodno tradicionalni recept miriše po sintetskom mirisu jagoda. Ilegalni kortikosteroid “časnih”, interesantno, dolazi od “vjekovno neprijateljske nacije”, što samo govori kako se kod nečasnih poslova odnosno poslova nečastivog i “neprijatelji” odlično slože.

Od ovih gorkih priča treba naučiti puno toga. Pacijenti i kupci konačno moraju prestati bulazniti o ekspres rješenjima. Poetsko doba dadaizma bilo je prije stotinu godina. I bolest i liječenje ima svoj tijek. Nadalje, nekoć su svi koji kažu da rade “prirodno” odmah imali auru dobrih momaka, za razliku od zle farmaceutske industrije koja stalno pokušava zatrti te ultra-etične prirodnjake. Pa ipak, polako se smanjuje i naivnost ljudi ili se ja tome nadam. Zdravstveni djelatnici moraju upozoriti na ono što naiđu u kontaktu s pacijentima. Mladi agresivni prodajni predstavnici takvih proizvoda trebaju paziti na svoju bahatost, jer će se njihova imena zapamtiti i vrata će im ubuduće biti zatvorena čak i kad će raditi kao predstavnici korektnih proizvoda. Oni koji takve ideje smišljaju, nemaju što od ove priče naučiti. Oni su svoje duše prodali već davno.

Često se farmaceutskoj industriji podmeće kako igra prljavo. Iskreno, ne možemo reći da prljave igre nisu, na žalost, postale modus vivendi od političara na niže. Ima u farmaceutskoj industriji i korupcije i pritisaka i, po meni, stvarno nepotrebnih pojava poput bonova za DM liječniku/ici za svakih deset izdanih lijekova. Ali, prosudite sada sami koliko su tri gornja primjera bolja ili gora od teorija zavjere “zle” farmaceutske industrije.