Lijekovi inspirirani prirodnim molekulama


Vrlo veliki broj medicinskih djelatnika nije svjestan kako su mnoge, danas iznimno često propisivane klase lijekova, svoju inspiraciju pronašle u prirodnim spojevima. Statini, metformin, ACE inhibitori koji se koriste kod povišenog krvnog tlaka samo su jedni od onih na listi. Pjesnička izjava kako je priroda učiteljica koja inspirira dobila je svoj pragmatični oblik tablete. Poštujmo prirodu.

U istraživanju novih lijekova postoji nekoliko pristupa. Jedan od pristupa je izolacija prirodnih aktivnih spojeva iz živih organizama. Nakon potvrde njihove aktivnosti, takve molekule se kemijski modificiraju kako bi se dobio novi spoj, novi kemijski entitet, koji pokazuje čak i bolja svojstva od izvorne prirodne molekule.

Farmakofor

Farmakofor je dio biološki aktivne molekule koji je bitan za djelovanje same molekule. Jedna molekula može imati jedan ili više farmakofora, dok ostali dijelovi molekule mogu davati druga svojstva, poput manje toksičnosti, bolje apsorpcije, duljeg djelovanja i drugih farmakoloških karakteristika. U putevima istraživanja novih lijekova prirodne molekule mogu biti polazne, startne molekule. Nastale evolucijskom interakcijom, pokazuju neko zanimljivo biološko svojstvo. Nekoć, kada se puno lijekova istraživalo na eksperimentalnim životinjama (animalnim modelima), promatralo se djeluje li ispitana supstancija na neke biološke parametre, poput krvnog tlaka, šećera u krvi ili tumore. Danas, kada daleko bolje poznajemo biološke procese, supstancije ispitujemo najprije in vitro. Primjerice, inhibiraju li određeni enzim ili aktiviraju neki receptor. Utjecaj na takav određeni enzim ili receptor može biti povoljan u određenoj bolesti.

Kada utvrdimo da neka prirodna molekula pokazuje biološko djelovanje, kemičari (medicinski kemičari) sintezom sličnih molekula i njihovim biološkim ispitivanjima, utvrđuju koji su dijelovi molekule (farmakofori) presudni za djelovanje, te mogu li se kemijskim modifikacijama pojačati željeno djelovanje ili poboljšati neka druga svojstva kako bi se dobio što djelotvorniji lijek sa što manje nuspojava.

Lijekovi koji su prvobitno inspirirani prirodnim molekulama zorno pokazuju sinergiju evolucijskog kreiranja prirodnih molekula i isto tako kreativnim modifikacijama izvorne molekule, kako bi na kraju nastao novi lijek.

Slijedi nekoliko  primjera takvih molekula i lijekova koji su danas planetarno poznati i svakodnevno propisivani.

Primjer 1 – kininovac, kinin i klorokin

Kinin, jedan od prvih antimalarika, alkaloid je izoliran iz kininovca. Odigrao je važnu ulogu u kolonijalnoj ekspanziji europskih sila, jer je infekcija malarijom bila veliki problem Europljana u Južnoj Americi, Africi i Aziji. Danas ga piju milijuni ljudi – kao dio popularnih pića poput bitter lemona i tonika. Otkrićem strukture kinina, probala se sintetizirati “umjetna” varijanta kinina.

Farmakofore u slučaju kinina predstavljaju:

  1. plavo obojeni kinolin
  2. crveno označena elektron-odvlačeća skupina (kisik)
  3. zeleno obojani tercijarni dušik

U sintetskom klorokinu, kemičari su dodali klor umjesto kisika i drugačije smješteni tercijarni dušik (nije u kinuklidinskom prstenu kao kod kinina).Tako je nastao novi antimalarik – klorokin.

Primjer 2 – Kela, kelin, kromoglikat i amiodaron

Neki su lijekovi inspirirani prirodnim spojevima, a odabrani su na temelju poznavanja tradicionalne upotrebe ljekovite biljke. Primjer za to je kela (Ammi visnaga), koja se tradicionalno koristi za liječenje astme (kao i neke druge tzv. kumarinske droge), te za liječenje srčanih bolesti poput aritmija – dan danas se mogu nabaviti u nekim europskim zemljama standardizirani ekstrakti kele kao lijek za srce. Izolacijom prirodnih spojeva, pronađen je spoj kelin, a on cijeli kao farmakofor je poslužio za sintezu dva sasvim različita lijeka:

  1. kromoglikat (lijeka za alergiju), koji je inhibitor degranulacije eozinofila i bazofila
  2. amiodaron (antiaritmik), koji djeluje kao inhibitor Na+/K+ aktivirane ATP trifosfataze

Kao što se vidi, istraživanjem se uvidjelo da je određeni dio strukture kelina “više” odgovoran za antialergijsko djelovanje (obojeno crvenom bojom), te je taj dio strukture zadržan i u lijeku kromoglikatu koji je bio inspiriran kelinom. Za djelovanje na srčani ritam zadužen je drugačiji dio strukture u kelinu, označen zeleno, koji je “ugrađen” u amiodaron.

Primjer 3 – ljekoviti orlovac, galegin i metformin

Metformin je sintetiziran još ranih dvadesetih godina XX stoljeća, no prvi put je ispitan na ljudima tek ranih pedestih godina zbog pretpostavljenih antivirusnih i protuupalnih svojstava. Takva svojstva mu nikada nisu sa sigurnošću dokazana, uz opasku kako ovaj spoj smanjuje šečer u krvi. Ta opaska prošla je neopaženo, no francuski dijabetolog Jean Sterne radio je ispitivanja na galeginu, prirodnom alkaloidu iz biljke ljekovitog orlovca (Galega officinalis) i koja je neko kratko vrijeme bila korištena kod dijabetesa tipa II. Kada je vidio strukturu metformina, uvudio je srodnost strukture s galeginom i inzistirao da se metformin počne klinički ispitivati. Tako je rođena klasa bigvanida koji su se zadržali u upotrebi do današnjeg dana. Crvenom bojom je označen farmakofor, bigvanid, te dimetilna skupina.

Primjer 4 – Penicillium citrinum i mevastatin, Aspergillus terreus i lovastatin i statini

Statini, lijekovi koji smanjuju kolesterol inhibicijom ključnog enzima 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A-redultaze, su najprodavaniji i najpropisivaniji lijekovi ne samo u Hrvatskoj, već i u razvijenim zemljama. Japanski biokemičar Akira Endo je 1971. godine izolirao iz plijesni Penicillium citrinum spoj mevastatin. On je bio dobar inhibitor sinteze kolesterola, no imao je takav profil nuspojava da nikada nije mogao postati lijek. 1978 godine iz gljivice Aspergillus terreus izoliran je spoj lovastatin čiji je profil nuspojava bio dovoljno dobar da je bio odobren kao prvi lijek iz klase. Kasnijim sintetskim modifikacijama pronađeni su glavni farmakofori i srodne polusintetske ili sintetske molekule postaju novi lijekovi.

Najbitniji farmakofori su:

  1. žuto obojeni šesteročlani lakton (ili hidrolizirani lakton na alkohol i kielinu)
  2. zeleno obojeni ciklički sustav (vrlo različit između prirodnih i sintetskih statina)
  3. roza obojeni bočni ogranak. i-butilni ogranak prirodnih statina (tip I statini), zbog poboljšanja svojstava je zamijenjen p-fluoro-fenilom koji mu daje bolja biološka svojstva (tip II statini)
Vrlo male razlike u strukturi mogu značiti velike razlike u svojstvima. Razlika u jednom ugljikovom atomu između lovastatina i mevastatina znači veliku razliku u toksičnosti.

Primjer 5 – otrov zmije Bothrops jararaca i ACE inhibitori

Brazilski znanstvenik Sergio Ferreira 1965. godine otkrio je spoj, peptid, iz otrova brazilske zmije, koji djeluje na važan regulacijski mehanizam krvnog tlaka – sustav bradikinina i angiotenzina. Prvotni spoj, teprotid, bio bi dobar lijek, ali njegova veličina ga je činila posve neprikladnim za oralnu upotrebu. Sintetizirano je puno kraćih oblika navedene molekule, sve dok nije utvrđen osnovni farmakofor, koji je začudo bio relativni malen fragment osnovne molekule, peteročlani ciklički sustav s tercijarnim dušikom i okružen s dvije karbonilne skupine (obojeni žuto). Rođena je nova sintetska klasa lijekova – inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE). Oni snažno spuštaju krvni tlak, i uz statine, jedni su od najprodavanijih lijekova današnjice.