Funkcija mikrobioma


Na krilima metagenomike 2007. godine NIH (National Institute of Health) započeo je Human Microbiome Project (HMP) s ciljem identificiranja svih mikroorganizama s 5 različitih područja ljudskog tijela (usta, nos, spolni organi, crijeva, koža). To je svojevrsni nastavak projekta koji je imao za cilj odgonetnuti ljudski genom (Human Genome Project), a koji je završio 2000. Od svih sustava koje dijelimo s mikroorganizmima, probavni trakt je daleko najbogatiji i najraznovrsniji (Ottman et al.Ley et al.). Već pri prvom kontaktu s vanjskim svijetom bivamo kolonizirani mikroorganizmima. Studije na djeci rođenoj prirodnim putem i djeci rođenoj carskim rezom pokazuju kako se njihove crijevne flore razlikuju. Djeca rođena prirodnim putem imaju floru koja je povezana s majčinom vaginalnom florom dok djeca rođena carskim rezom imaju floru povezanu s florom majčine kože. Također je pokazano kako djeca hranjena majčinim mlijekom imaju drukčiju floru od djece hranjene umjetnim preparatima. Flora u novorođene djece je poprilično nestabilna i fluktuira sve do treće godine kada se stabilizira i ostaje relativno stabilna kroz cijeli život. Jedan od najsnažnijih faktora promjene sadržaja i stabilnosti flore je primjena antibiotika. Više od 90% svih vrsta bakterija u crijevnoj flori pripadaju rodovima Bacteroidetes i Firmicutes, a ostatak čine Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria i Verrucomicrobia bakterije. Analiza crijevne flore pokazala je kako se svi ljudi mogu klasificirati u jedan od tri osnovna enterotipa (sadržaj crijevne flore) neovisno o dobi, spolu, etničkoj pripadnosti, rasi. Enterotipovi se međusobno razlikuju po sastavu i dominantnoj ulozi pojedinih bakterijskih vrsta – Bacteroides, Prevotella i Ruminococcus (Arumugan et al.). Danas još uvijek ne  razumijemo zašto je tome tako i koji su uzroci i posljedice toga, no pretpostavka je kako će postojanje različitih enterotipova omogućiti bolje razumijevanje različitih reakcija ljudi na prehranu, lijekove i slično.

Poznata uloga crijevne flore je u iskorištavanju hrane, fermentaciji neprobavljivih ugljikohidrata, proizvodnji esencijalnih nutrijenata (vitamini B i K), metabolizmu žučnih kiselina, sterola, stranih tvari, obrani od patogenih organizama sprečavanjem rasta patoloških organizama natječući se s njima za izvore hrane, izgradnji arhitekture crijeva, metabolizmu lijekova i sl. Manje poznata je uloga crijevne flore u uspostavi imunološkog sustava u crijevima (Lee et al.). Mnogo toga što znamo ili pretpostavljamo da znamo o važnosti utjecaja mikroorganizama dolazi iz istraživanja na germ free (GF) životinjama, životinjama ‘čistim’ od mikroorganizama. To su laboratorijske životinje kao i svake druge samo uzgajane u posebnim, sterilnim uvjetima pri čemu se minimalizira izloženost mikroorganizmima. Usporedbom takvih i životinja koje nisu uzgajane u sterilnim uvjetima dobivaju se saznanja o utjecaju mikroorganizama na razvoj različitih sustava. Crijeva su, uz pluća i kožu, prvo mjesto gdje se naš identitet susreće s onim vanjskim, tuđim, a to tuđe je uglavnom bakterijsko. Istraživanja na GF životinjama pokazuju kako takve životinje, koje nisu odradile inicijacijski susret s vanjskim svijetom, uglavnom imaju neadekvatan imunološki odgovor kad ih se izloži normalnom, nesterilnom okolišu. Neadekvatnost imunološkog odgovora se očituje ili nedovoljnim ili preintenzivnim imunološkim odgovorom, ukazujući na važnost prvih susreta vanjskog i našeg za balansiran i uravnotežen razvoj imunološkog odgovora. Kolonizacija crijeva bakterijama izaziva produkciju antimikrobnih peptida u crijevima, pojačava izgradnju epitelne barijere u crijevima, produkciju imunoglubulina A, regulatornih T limfocita i sl.

Za ilustraciju živopisnosti interakcija mikro i makro organizama pogledajmo par primjera iz životinjskog svijeta. Toxoplasma gondii je parazit čiji životni ciklus uključuje više različitih domaćina – seksualna faza se odvija u mačaka, a aseksualna faza u glodavaca i/ili ptica. Parazit u nekom trenutku prelazi sa štakora ili miša na mačku i to se događa kao posljedica normalnog odnosa mačaka i glodavaca, odnosno činjenice da mačke love i jedu miševe i štakore. Toxoplasma se, među ostalim mjestima, smješta i u mozgu domaćina. Pokusi sa štakorima inficiranim Toxoplasmom pokazali su kako takvi štakori, za razliku od normalnih, neinficiranih štakora, bivaju privučeni, a ne odbijeni mirisom mačje mokraće (Berdoy et al., Vyas et al.). Pretpostavlja se kako upravo Toxoplasma mijenja prirodno ponašanje štakora što za posljedicu ima povećane šanse parazitu za prijelaz sa štakora na mačku i time upotpunjavanje životnog ciklusa. Drugi primjer je primjer vinske mušice. Uzgojem vinskih mušica na različitim hranjivim podlogama pokazano je kako već nakon prve generacije uzgoja, mušice pokazuju vrlo izraženu i strogu preferenciju za razmnožavanje upravo s partnerima uzgajanim na istoj hranjivoj podlozi (Sharon et al.). Primjena antibiotika i manipulacija crijevne flore dovodi do gubitka preferiranja partnera uzgajanih na istoj hranjivoj podlozi. U osnovi tog fenomena su bakterije u crijevima vinske mušice. Različita hrana selektira drugačiju crijevnu floru koja onda proizvodi različite mirisne molekule, a mirisne molekule su te koje imaju presudnu ulogu odabiru partnera u životinjskom svijetu. Slično se pokazalo i kod miševa. Dokazana je važnost uloge MHC molekula u odabiru partnera kod miševa (MHC molekule su molekule bitne u imunološkom odgovoru jer služe u prepoznavanju stranih molekula). Činjenica da se privlače jedinke različitih MHC molekula objašnjava se većim obrambenim potencijalom, a time i većom šansom za preživljavanje potomaka s kombinacijom različitih MHC molekula. Mehanizam kojim se to događa je selekcija crijevne flore pod djelovanjem MHC molekula u crijevima, a tako selektirana crijevna flora proizvodi mirisne molekule koje su faktor privlačnosti među različitim jedinkama. Lijepi primjer čudnovatosti izbora partnera.