Vitamin E kompleks


Helianthus annuus 3Naizgled sve znamo o vitaminu E, vitamin plodnosti, poželjan u kozmetici, antioksidans i dodan u svaki multivitamin. Vitamin E nije samo jedna molekula i tih osam molekula stvaraju prostor puno engimi i pitanja oko biološke funkcije. Kod vitamina E pliva na površinu evolucijski sačuvana važnost gotovo isključivo antioksidativne uloge. Vitamin E kompleks je stražar stanične membrane i on je sluga nečeg puno važnijeg, a to su polinezasićene masne kiseline poput omega-3 i omega-6. Stanične membrane i komunikacija među stanicama bez njih je nezamisliva. Polinezasićene masne kiseline imaju inherentnu kemijsku slabost da ih s lakoćom napadaju reaktivne kisikove molekule koje sami stvaramo metabolizmom. Da nema molekula poput vitamina E u tili čas postali bi užegnuta kanta masti s puno vode. Priča o vitamin E kompleksu slična je vitaminu C, nije jedina garancija zdravlja i s njim smo prošli i razočaranja, ali bez njega nema života.

Povijest istraživanja biološke funkcije vitamina E

  1. 1922. godine, nakon dosta laboratorijskog rada, Evans i Bishop objavljuju već kultni znanstveni rad: „On the existence of a hitherto unrecognized dietary factor essential for reproduction.“ Rođen je pojam tokoferola, „onog koji nosi djecu“ i od tada je dobio naziv vitamina plodnosti. Štakorice kojima je tada mukotrpnim metodama uklonjen vitamin E iz hrane resorbirale su svoju potencijalne potomke još u utrobi, a njegovim dodavanjem omogućio bi se normalni tijek trudnoće. Matill i Olcot će nakon toga istražiti tu neobičnu uljnu masu izoliranu iz ulja pamuka, pšeničnih klica i palme i nazvat će ju „inhibitol“ jer su dokazali da se radi o smjesi alkohola koji su se teško kemijski odvajali. Par godina kasnije Evans odlučuje nazvati ovaj faktor vitamin E iza jednog jedinog razloga: jer je posljednji otkriveni vitamin bio – vitamin D. Trebalo je 16 godina da se odredi relativno kompleksna struktura alfa tokoferola. Evansovoj grupi smo zahvalni za metodologiju, jer će kasnije poslužiti za pronalazak „vitamina F“, odnosno polinezasićenih masnih kiselina. Već i prije otkrića strukture znastvenici su shvatili kako vitamin E usporava peroksidaciju (užegnuće) masti i uz djelovanje na plodnost dodali ovu najvažniju biološku aktivnost skupine vitamina E.

Do kraja XX. stoljeća dobili smo sasvim jasnu sliku funkcije gotovo svih vitamina koji su bili ili prekursori hormona (vitamini A i D) ili vrlo jasno definirani kofaktori enzima, što uključuje i vitamin C i sve vitamine B kompleksa. Jedino nam je bježao vitamin E i do današnjeg dana prihvatili smo činjenicu da je njegova funkcija ne-enzimska, što je relativna rijetkost. U našoj staničnoj membrani osim zasićenih nalaze se i polinezasićene masne kiseline koje su bitne ne samo za fizikalno-kemijske osobine membrane već su i gradivni materijal, sirovina za cijeli niz molekula koje stanice koriste za komunikaciju i koje zovemo eikozanoidi. Polinezasićene masne kiseline, PUFA, vrlo su osjetljive na oksidaciju a u našem okidacijskom metabolizmu ne nedostaje reaktivnih kisikovih spojeva.

Literatura:

  1. Niki E, Traber MG. A history of vitamin E.  Ann Nutr Metab. 2012;61(3):207-12.
  2. Handbook of vitamins and minerals 4th Edition, CRC Press

Struktura i fiziologija vitamin E kompleksa

Premda farmakološki i intelektualno dominira alfa tokoferol i kada kažemo „vitamin E“ uglavnom mislimo na jedan spoj treba se podsjetiti kako se vitamin E sastoji od dvije grupa molekula, tokoferola i tokotrienola, a svaka ta grupa ima po četiri molekule, dakle ukupno osam molekula gura se u ovu klasu. Tokoferoli i tokotrienoli razlikuju se po „repiću“ u strukturi i to im i mijenja dio bioloških svojstava.

tokoferoli i tokotrienoli

NazivR1R2R3
α (alfa)CH3CH3CH3
β (beta)CH3HCH3
γ (gama)HCH3CH3
δ (delta)HHCH3

To je tako u prirodi a onda je čovjek dodatno sve zakomplicirao. Počeo je proizvoditi sintetski alfa tokoferol. To bi bilo sve u redu, no u prirodi postoji samo jedan oblik alfa tokoferola – 2’R, 4’R, 8’R, nazvan još i RRR tokoferol. Za oni koji manje poznaju kemiju, recimo samo da se radi o geometriji strukture u prostoru i kako prirodni enzimi stvaraju samo jednu. Čovjekova sintetska kemija je manje precizna od enzima u kemijskoj sintezi nastaje čak osam molekula koje se razlikuju u slovima R i S, primjerice nastat će i 2’S, 4’R, 8’R. Sve bi to bilo sasvim nezanimljivo ali ima mali problem – RRR, kao prirodni, je najaktivniji, a ostali pogotovo 4 molekule koje imaju 2’S oblik su slabije aktivne. Vidjet ćemo kasnije, naš organizam srećom odabire ovaj najaktivniji RRR, ali nije u tome apsolutno uspješan.

Vitamin E nije jedna molekula već čak osam. U biološkim sustavima dominirat će svojstva alfa tokoferola, ali i drugi oblici imaju (možda) dodatne funkcije. Sintetski alfa tokoferol sadrži dio molekula koje organizam slabije iskorištava.

Literatura:

  1. Jensen SK, Lauridsen C.  Alpha-tocopherol stereoisomers. Vitam Horm. 2007;76:281-308
  2. Hoppe PP, Krennrich G. Bioavailability and potency of natural-source and all-racemic alpha-tocopherol in the human: a dispute.  Eur J Nutr. 2000 Oct;39(5):183-93
  3. Handbook of vitamins and minerals 4th Edition, CRC Press
  4. Vitamin E: Food Chemistry, Composition, and Analysis Marcell Dekker 2006.

Apsorpcija vitamina E

Apsorpcija vitamina E djelomično sliči na apsorpciju koenzima 10. On se apsorbira zajedno s mastima što znači da je zdrav mehanizam apsorpcije masti što uključuje djelovanje esteraza, enzima koji cijepaju trigliceride masnoća, te žučnih soli, neophodan i za apsorpciju vitamina E. Nije potpuno sigurno koji sve enzimi esteraze učestvuju u ovom procesu jer ima više kandidata, uključujući i karboksil ester hidroksilazu i pankreatičnu lipazu, no dio estera vitamina E razgradi se vjerojatno i enterocitima. Malapsorpcija (loša apsorpcija) masti smanjuje logično i apsorpciju vitamina E. Studije su pokazale kako uzimanje suplementa na tašte znatno smanjuje apsorpciju vitamina E. Stoga je drugi praktični savjet jasan: vitamin E kao suplement ili u multivitaminu treba uzeti nakon obroka koji sadrži masnoće. Sam prolazak kroz stanice crijeva nije bez dvojbe i centralno je pitanje radi li se o pasivnoj difuziji, spontanom prolasku baziranom na fizikalno-kemijskim zakonitostima, ili je za apsorpciju potreban neki protein. Velika linearnost apsorpcije, što znači da kako povisite oralnu dozu tako i proporcionalno naraste njegova razina u krvi, govori u prilog takvog mehanizma. S druge strane, uočeno je kako je apsorpcija najveća u sredini tankog crijeva te kako postoji potencijalno „natjecanje“ u apsorpciji vitamina E  što znači da njegova apsorpcija vjerojatno uključuje posebne receptore. Danas ih znamo nekoliko, to su Niemann-Pick C1 slično protein 1 (NPC1L1), Scavanger receptor B1 (SC-B1) i ABCA1 (ATP binding cassette transporet A1). NPC1L1 protein služi i apsorpciji kolesterola i lijek koji ga koči, ezetimib, smanjuje i apsorpciju vitamina E. No, vjerojatno postoje i drugi načini prolaska kroz crijevne stanice. Ovi transportni sustavi NE razlikuju pojedine tokoferole i tootrienole što znači da ih jednako dobro apsorbiramo. Dapače, vjerojatno se tokotrienoli efikasnije apsorbiraju od tokoferola. Selekcija vitamin E kompleksa desit će se tek kasnije.

Na apsorpciju vitamina E utječe i tip hrane. Već smo rekli kako masnija hrana povećava njegovu apsorpciju. Koristeći obilježeni alfa-RRR-tokoferol (prirodni) kao suplement uz sljedeće tipove doručka: maslac s tostom (17,5g masti), žitarice s punomasnim mlijekom (17,5g masti), žitarice s mlijekom sa smanjenim udjelom masnoća (2,7g i voda (0 g masnoća). Najbolja apsorpcija je bila u grupi ispitanika s putrom i tostom, a slijedile su grupe s žitaricama s punomasnim mlijekom, potom grupa s žitaricama s mlijekom sa smanjenim udjelom masnoća a na kraju, logično, grupa koja je doručkovala vodu. Postavilo se pitanje do koje mjere matriks odnosno tip hrane utječe na apsorpciju vitamina E. Razni orašasti plodovi jedni su od najboljih izvora vitamina E i povećanje njihove konzumacije u studijama izaziva i proporcionalni rast tokoferola u krvi. Stupanj usitnjenosti je vrlo bitan i povećava se njegova apsorpcija što je materijal usitnjeniji – bioraspoloživost iz nesamljevenog badema iznosi 10-15%, dok je ona iz fino samljevenih badema oko 45%. Toliko o mudrosti tradicije orehnjače. Različito povrće zna biti bogato tokoferolom, no čini se kako je apsorpcija iz njega manje efikasna nego iz orašastih plodova, primjerice bioraspoloživost iz brokule je neznatna. Kemijski sastav masti i ulja utječe na apsorpciju vitamina E. Povećanje polinezasićenih masnih kiselina (PUFA) u uljima smanjuje bioraspoloživost premda ne direktnim mehanizmom, već činjenicom kako PUFA oksidiraju u probavnom sustavu, a vitamin E pak reagira s oksidiranim PUFA i time mu se smanjuje raspoloživa količina. Povećanje fosfolipida u prehrani potencijalno smanjuje apsorpciju vjerojatno zbog utjecaja na veličinu micela – povećavaju micele i time smanjuju efikasnost apsorpcije. Količina vlakana vjerojatno ne smanjuje apsorpciju vitamina E.

Od lijekova na apsorpciju vitamina E najviše utječe orlistat, inhibitor lipaze. Sam orlistat je već oronuo morski galeb liječenja pretilosti od kojeg se puno i previše očekivalo. Kako kao inhibitor lipaza smanjuje asporpciju masti, logično da smanjuje i apsorpciju vitamina E. Kolestiramin i kolestipol, stari lijekovi koji u probavnom sustavu vežu žučne kiseline, smanjuju apsorpciju vitamina E jer manje žuči znači i manje efikasno nastajanje emulzija masti i vitamina E. Danas su kolestiramin i kolestipol vrlo rijetki u primjeni. Lijek ezetimib smo već spomenuli u kontekstu apsorpcije i on ju smanjuje, no do koje mjere je to klinički relevantno to tek treba ispitati. Vrlo velike doze vitamina A mogu smanjiti apsorpciju tokoferola jer vitamin A smanjuje SC-B1 receptor. Ovakav slučaj nećemo susresti kod normalne suplementacije vitamina A, već samo kod visokih terapijskih doza njega ili njegovih analoga, poput oralnih retonoida koji se koriste uglavnom u dermatologiji. Kod primjene takvih lijekova suplementacija tokoferolom može biti mudar odabir.

Organizam najviše voli alfa-RRR-tokoferol

Nakon prolaska crijevnih stanica – enterocita, vitamin E ponašat će se kao i mnoge masnoće. Uz pomoć ApoB proteina koji je neophodan za daljnje kretanje vitamina E po tijelu ugadit će se u lipoproteine – hilomikrone, ali i druge (VLDL, pa čak i HDL). No glavni transporteri od crijeva su hilomikroni. I u ovom koraku nema nikakve diskriminacije među svim vitaminima E kompleksa i nema diskriminacije između sintetskih, neprirodnih izomera alfa tokoferola i onih prirodnih. Kada hilomikorni dođu u jetru započinje njihov metabolizam. Točan molekularni slijed događaja što se zbiva s raznim molekulama vitamina E začudo nam je slabo poznat. Svjesni smo samo da je za daljnje izlučivanje vitamina E iz jetre u krvotok kako bi bio dostupan drugim organima bitan jedan transportni protein koji se naziva alfa-tokoferol transportni protein (alfa-TTP). Alfa-TTP preferira alfa tokoferol u odnosu na sve druge tokoferole i tokotrienole. Nekoć smo mislili kako je to dominantni razlog zašto alfa tokoferola ima u organizmu više u odnous na sve druge vitamine E. Ipak, alfa-TTP nije toliko ekstremno specifičan te i se i drugi tokoferoli i tokotrienoli iz jetre izlučuju u krv putem lipoproteina. Kako bilo, veća specifičnost alfa-TTP prema alfa tokoferolu izvorište je pozicije kako je alfa tokoferol glavni vitamin E. Važnost alfa-TTP-a smo prepoznali i u genetskoj bolesti nazvanoj „ataksija s izoliranim manjkom alfa tokoferola“. Alfa-TTP ima isto tako veću preferenciju prema prirodnom alfa tokoferolu, RRR. To je i spasilo suplementaciju sintetskim alfa tokoferolom jer će se neprirodni izomeri vitamina E izbaciti iz organizma. Preferencije alfa-TTP mogli bismo sažeti ovako:

  • tokoferoli>tokotrienoli
  • alfa-tokoferol>beta-tokoferol >gama-tokoferol > delta-tokoferol (alfa-TTP ima samo 50% afiniteta za beta, 10-30% za gama i samo 1% za delta u odnosu na alfa tokoferol)
  • RRR-alfa-tokoferol >2R-alfa-tokoferol > 2S-alfa-tokoferol

Od dodataka prehrani, konjugirana linolna kiselina povećava bioraspoloživost alfa-tokoferola povećavajući eskpresiju i time aktivnost alfa-TTP.

Kao što smo rekli, alfa-TTP omogućuje da hepatociti (stanice jetre) izluče dominantno alfa-RRR-tokoferol u krvotok a u tom procesu učestvuje i ABCA1 protein. Budući da nije savršeno selektivan, dio drugih tokoferola i tokotrienola također ali u manjoj mjeri završava u krvotoku i bude dostupan drugim organima.

No, alfa-TTP nije jedini proces kojim organizam preferira alfa-RRR-tokoferol. Metabolizam tokoferola je drugi mehanizam. Svi drugi tokoferoli i tokotrienoli zbog manjeg afiniteta za alfa-TPP a time i manjeg „pumpanja“ u krvotok imaju i veću mogućnost da ih drugi enzimi u jetrenim stanicama metaboliziraju. Enzim koji je zadužen za prvi korak zove se omega-hidroksilaza. To je enzim – citokrom (CYP 4F2). On će oksidirati omega ugljikov atom, odnosno posljednji ugljikov atom u tokoferolu. Takvi metaboliti mogu još proći nekoliko faza metabolizma i izlučit će se bubrezima. Kako alfa-TPP brže „spašava“ alfa-RRR-tokoferol od drugih, tako se i on on više nakuplja u organizmu. N, postoj i drugi mehanizam. CYP 4F2 manje „voli“ alfa-tokoferol u odnosu na druge, što znači da najsporije metabolizira (inaktivira) alfa tokoferol, a druge metabolizira brže. Time i CYP 4F2 osigurava veću razinu alfa-RRR-tokoferola u odnosu na druge.

I onda kada smo mislili da imamo cijelu sliku, shvatili smo kako postoje proteini koji više vole druge forme vitamina E. SPF, supernatant protein factor, veže oko 3 puta snažnije gama-tokoferol, a slična je priča i s drugim proteinom, sapozinom B. Do koje mjere oni igraju funkciju ravnoteže drugih tokoferola, i eventualno tokotrienola, tek ostaje za vidjeti.

Put se polako zaokružuje – vitamin E se apsorbira slično masnoćama, potom se ugrađuje u hilomikrone i ulazi u jetru. Jetra zahvaljujući alfa-TTP-u i metabolizmu selektivnije (ali ne i apsolutno selektivno) odabire alfa-RRR tokoferol. Potom jetra izlučuje vitamin E u krvotok kroz VLDL proteine, tip lipoproteina koji inače i služe za tranbsport lipida u krvi. Tokoferoli se lako izmjenjuju između drugih lipoproteina i nalazimo ih i u LDL i HDL. Različita tkiva uzimaju vitamin E na različite načine. Mišići i masno tkivo uzimaju iz VLDL čestica jer posjeduju enzim koji razgrađuje VLDL, lipoprotein lipazu. Drugi organi, poput pluća, mozga i jetre mogu uzeti vitamin E i iz HDL proteina. Cirkulacija vitamina E u organizmu je vrlo dinamičan proces gdje ga se dio vraća iz tkivo u jetru te nazad, dio metabolizira, a nova količina dolazi hranom. Samo poluvrijeme života alfa-RRR-tokoferola u krvi je vrlo dugo, preko dva dana, a vjerojatno je tako dugo zbog velike dinamike izmjene – tkivo – jetra. Nasuprot njemu, poluvijeme drugih oblika vitamina E je kraće, primjerice ono od gama-tokoferola je oko 12 sati. Podsjetimo da postoji razlog za to – alfa-TTP i brži metabolizam.

Za razliku od nekih vitamina poput B12, ne postoji pravi skladišni organ, ali zato većinu vitamina E nalazimo u masnom tkivu. Razine drugih tokoferola osim alfa-tokoferola, poput gama-tokoferola, ovise o prehrani. Određivanje razina tih oblika vitamina E u masnom tkivu je vrlo korisno za procjenu višemjesečnog prosjeka unosa vitamina E hranom jer se smetra kako je potrebno oko dvije godine da se promijeni razina vitamina E u masnom tkivu nakon promjene prehrane. No takvo određivanje je daleko invazivnije od običnog određivanja krvi. Dugoročni sadržaj alfa-tokoferola manje ovisi o unosu hranom, vjerojatno zbog mehanizama koji ga preferira.

Apsorpcija vitamina E pomalo sliči na apsorpciju masti i ulja i koenzima 10. Organizam sadrži posebni protein, alfa-TTP, koji dominantno akumulira alfa tokoferol. Zbog toga smo i toliko na njega fokusirani. Organizam ga distribuira krvotokom kao i druge lipide, kolesterol i trigliceride. U organizmu ga najviše nalazimo u masnom tkivu.

Literatura:

  1. Vitamin E Bioavailability: Mechanisms of Intestinal Absorption in the Spotlight. Reboul E. Antioxidants (Basel). 2017 Nov 22;6(4).
  2. Complexity of vitamin E metabolism. Schmölz L, Birringer M, Lorkowski S, Wallert M. World J Biol Chem. 2016 Feb 26;7(1):14-43
  3. Bioavailability of vitamin E in humans: an update. Borel P, Preveraud D, Desmarchelier C. Nutr Rev. 2013 Jun;71(6):319-31.

Međunarodne jedinice i miligrami

Veću konfuziju izazivaju odnosi međunarodnih jedinica i miligrama. Što uopće znači „međunarodne jedinice“? To je bazirano na biološkoj aktivnosti vitamina E određenog na ekperimentalnih životinja. U prvoj tablici možemo vidjeti odnose aktivnosti pojedinih oblika tokoferola i tokotrienola.

Oblik vitamina EIU/mg% od alfa-RRR-tokoferola
Alfa tokoferol (prirodni, 2R, 4'R, 8'R)1.49100
Beta tokoferol0.7550
Gama tokoferol0.1510
Delta tokoferol0.053
Alfa tokotrienol0.7550
Beta tokotrienol0.085
Gama tokoktrienolnepoznatonepoznato
Delta tokotrienolnepoznatonepoznato

Alfa oblici tokoferola i tokotrienola, te beta tokoferol pokazuju najveću biološku aktivnost ali u eksperimentu namijenjenom upravo za to – koji miligrami sprječavaju resoprciju fetusa u eksperimentalnih životinja. One ne pokazuju sve biološke aktivnosti o čemu će riječi biti malo kasnije.

Budući da je na tržištu uvelike prisutan sintetski vitamin E, u njemu se pojavljuje još sedam različitih molekula alfa tokoferola koji se ne pojavljuju u prirodi. Njihove međunarodne jedinice su sljedeće.

Oblik vitamina EIU/mg% od alfa-RRR-tokoferola
2R, 4'R, 8'S alfa tokoferol1.3490
Racemični (smjesa svih izomera) all-rac tokoferol1.174
2R, 4'S, 8'S alfa tokoferol1.0973
2R, 4'S, 8'R alfa tokoferol0.8557
2S, 4'S, 8'S alfa tokoferol1.160
2S, 4'R, 8'S alfa tokoferol0.5537
2S, 4'R, 8'S alfa tokoferol0.4331
2S, 4'S, 8'R alfa tokoferol0.3121

Treba odmah naglasiti kako se na tržištu od sintetskog vitamina E nalazi samo all-rac tokoferol a sve ostale vrijednosti su samo kao ilustracija s akademskog aspekta. Logično, njegova vrijednost je manja, ali zanimljivo ne iznosi samo jednu osminu. Za to ima dva razloga. Premda je biološka aktivnost neprirodnih oblika manja, ona nije ravna nuli. Drugi razlog je selektivno nakupljanje 2R izomera za koje je zaslužan već opisani alfa TTP.

Posljednja tablica odnosi se na česte komercijalne oblike vitamina E, a to su esteri alfa tokoferola čiji je broj jedinica po miligramu, opet logično, manji.

Oblik vitamina EIU/mg% od alfa-RRR-tokoferola
RRR alfa tokoferil acetat1.3691
RRR alfa tokoferil sukcinat1.2181
All-rac tokoferil acetat167
All-rac tokoferil sukcinat0.8960

Određene konfuzije unio je FNB (Food and Nutrition Board) koji je definirao aktivnost all-RAC tokoferola kao jednu polovinu prirodnog RRR alfa tokoferola. Držimo se preporuke navedene u tablicama.

Prirodni ili sintetski, pitanje je sada? Odabir je vaš i ovisi o vašim preferencijama. Osobno volim preporučiti prirodni jer njime unosimo one tipove molekula s kojima smo se evolucijski susreli, no moje preferencije nisu pravilo. Kasnije ćemo ionako spomenuti da je vitamin E ionako sasvim mudro unositi s minimumom razmišljanja o prehrani.

Sintetski oblici alfa-tokoferola manje su aktivni od prirodnog oblika. Način ispitivanja međunarodnih jedinica (IU) baziran je ispitivanju na životinjama i ne govori o svim aspektima djelovanja tokofetrola i tokotrienola. U tom načinu ispitivanja alfa tokoferol je snažniji od svih drugih tokoferola i tokotrienola.

Literatura:

  1. Vitamin E: Food Chemistry, Composition, and Analysis Marcell Dekker 2006.

Biološka funkcija alfa tokoferola

Naglasili smo kako je glavna funkcija vitamina E antioksidativna zaštita polinezasićenih masnih kiselina u organizmu. Vitamin E zbog svojeg „repića“ u strukturi voli masnoće odnosno staničnu membranu gdje su i prisutne polinezasićene masne kiseline. Reaktivne kisikove molekule koje spontano nastaju u organizmu mogu ih oksidirati prilikom čega nastaju slobodni radikali. U tom procesu sam vitamin E se oksidira. Tada na scenu stupa već poznati ples antioksidansa u kojem vitamin C, u vodi topivi spoj, reducira radikal vitamina E, a sam vitamin C kasnije se može regenerirati uz pomoć glutationa kojeg organizam sam stvara. Reducirani vitamin E može se vratiti “natrag” u svoju funkciju. Na taj način organizam reducira i čuva relativno limitirane količine vitamina C i E. Evolucijski je ovaj ples osmišljen, vjerojatno, u kontekstu zaštite poninezasićenih masnih kiselina koje mi ne možemo stvarati sami i moramo ih unositi hranom. Pogledajmo sliku plesa antioksidansa vitamina E i vitamina C.

ciklus askorbinske kiseline i vitamina E

In vitro nastaju vrlo različiti oksidi vitamina E a ne samo klasični vitamin E radikal, no magnituda nastanka tih produkata u ljudskom organizmu je još nejasna. Vrlo vjerojatno ih izlučujemo i gubimo i stoga vitamin E i treba unositi hranom. Već smo pričali kako dio vitamina E uklanjamo iz organizma zahvaljujući omega oksidaciji i na taj način gubimo najveće količine vitamina E.

Osim ovih funkcija, alfa tokoferol vjerojatno učestvuje i u drugim procesima. Svjesni smo da alfa tokoferol inhibira djelovanje enzima protein kinaze C. Do koje mjere je to relevantno u ljudi ostaje otvoreno pitanje. Prije svega su istraživanja bila usmjerena na učinke na krvožilni sustav. Alfa tokoferol smanjuje vezanje oksidiranog LDL na endotel krvožilnih žila, jedan od prvih slijedova događaja u procesu nastanka aterosklerotičnih promjena na krvnim žilama. Smanjuje i mogućnost procesa upale djelujući na niz molekula (adhezijske molekule koje privlače upalne stanice u krvne žile, smanjuje upalne čimbenike kao IL-8, a u pacijenata s povećanim kardiovaskularnim rizikom smanjuje C reaktivni protein. Smanjuje dijelom i agregaciju trombocita i mogućnost nastanka trombova, prije svega djelujući na glasnike eikozanoide koji potiču zgrušavanje krvi.

Najteže pitanje koje se postavlja je koliko je to u skladu s modelom translacijske medicine, prije svega koje to doze u ljudi pokazuju ovakve opažene efekte. O tome ćemo diskutirati malo kasnije.

Vitamin E je prije svega antioksidans ali nedvojbeno djeluje i protuupalno. Do koje mjere se ta činjenica preslikala u prevenciji kroničnih bolesti?

Literatura:

  1. Handbook of vitamins and minerals 4th Edition, CRC Press
  2. Rashidi B, Hoseini Z, Sahebkar A, Mirzaei H. Anti-Atherosclerotic Effects of Vitamins D and E in Suppression of Atherogenesis. J Cell Physiol. 2017 Nov;232(11):2968-2976.
  3. Boccardi V, Baroni M, Mangialasche F, Mecocci P. Vitamin E family: Role in the pathogenesis and treatment of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement (N Y). 2016 Aug 30;2(3):182-191
  4. Szymańska R, Nowicka B, Kruk J. Vitamin E – Occurrence, Biosynthesis by Plants and Functions in Human Nutrition. Mini Rev Med Chem. 2017;17(12):1039-1052
  5. Azzi A, Meydani SN, Meydani M, Zingg JM. The rise, the fall and the renaissance of vitamin E. Arch Biochem Biophys. 2016 Apr 1;595:100-8
  6. Das Gupta S, Suh N. Tocopherols in cancer: An update. Mol Nutr Food Res. 2016 Jun;60(6):1354-63
  7. Mathur P, Ding Z, Saldeen T, Mehta JL. Tocopherols in the Prevention and Treatment of Atherosclerosis and Related Cardiovascular Disease. Clin Cardiol. 2015 Sep;38(9):570-6
  8. Zingg JM. Vitamin E: A Role in Signal Transduction. Annu Rev Nutr. 2015;35:135-73.
  9. Ulatowski LM, Manor D. Vitamin E and neurodegeneration. Neurobiol Dis. 2015 Dec;84:78-83
  10. Mocchegiani E, Costarelli L, Giacconi R, Malavolta M, Basso A, Piacenza F, Ostan R, Cevenini E, Gonos ES, Franceschi C, Monti D. Vitamin E-gene interactions in aging and inflammatory age-related diseases: implications for treatment. A systematic review. Ageing Res Rev. 2014 Mar;14:81-101
  11. Jiang Q. Natural forms of vitamin E: metabolism, antioxidant, and anti-inflammatory activities and their role in disease prevention and therapy. Free Radic Biol Med. 2014 Jul;72:76-90.

Manjak vitamina E

Nasuprot činjenice kako su suplementi vitamin E dobro prodavani (prije još i više) stoji gotovo paradoksalna činjenica kako gotovo nisu opisani slučajevi manjka vitamina E u ljudi osim u kontekstu nekih genetskih bolesti i nekih teških kroničnih bolesti o kojima ćemo govoriti par odlomaka kasnije. Možemo li pomiriti taj paradoks? Djelomično.

Prvo objašnjenje paradoksa leži u činjenici kako su razni suplementi u razvijenim zemljama već uračunati u dnevni unos prosječne populacije. Razne „antioksidativne“ formule, multivitaminske formule, kapsule „anti age“, „za zdravlje i zaštitu stanice“ i „za ljepotu“ sadrže vrlo često neke od vitamina E i čak i siromašniji slojevi društva danas uzimaju neke od takvih suplemenata. Vitamin E se katkad zna dodavati i u biljna ulja (dodatno). Bez obzira na to, vitamin E nam generalno uopće ne bi trebao kao suplement osim ako nismo u nekim posebnim stanjima nasljednih ili stečenih bolesti. Hrana s „0%“ masti čak je pobjegla i iz svojeg zadnjeg bastiona, teretana i fitnesa, gdje koliko vidim je u modi masnija prehrana, ali neki se još uvijek drže „starih škola“. Ponekad tragove potencijalnog problema vidimo u još uvijek prisutnim uputama liječnika pacijentima „izbjegavajte masno“. Dakle, ponovimo, masno je neophodno kako zbog esencijalnih masnih kiselina tako i drugih tvari poput kompleksa vitamina E.

Kako se manifestira ozbiljan manjak vitamina E? Zanimljivo, ciljni organ koji najviše pati zbog manjka vitamina E je živčani sustav. To nije čudno s obzirom da su živci vrlo bogati omega-3 masnim kiselinama no sam mehanizam vjerojatno nije tako jednostavan. Najviše stradavaju veliki mijelinizirani aksoni koji vode u periferiju tijela. Zbog toga se javlja ataksija, problem koordinacije voljnih mišića odnosno mišićnih pokreta, a gubitak brzine refleksa može biti jedan od ranijih znakova. Prvi korak je degeneracija a tek kasnije i gubitak mijelina. Posljedično javlja se i problem mišića, miopatije, vjerojatno zbog poremećene funkcije živčanog sustava. Oštećenja živaca su u velikoj mjeri nepopravljiva (ireverzibilna) i intervencija zaustavlja daljnje propadanje. Javljaju se i drugi problemi, poput pigmentnih retinopatija. Ovakvi teški oblici manjka vitamina E su rijetki.

Ozbiljniji manjak vitamina E može biti uzrokovan genetskim bolestima. To mogu biti mutacije na genu za alfa-TTP koji time gubi svoju biološku funkciju. Najčešće mutacije mijenjaju tzv. C terminalni dio proteina kojim se gubi i sposobnost razlikovanja S i R oblika vitamina E. Te mutacije i gubitak funkcije uzrokuju bolest AVED, ataksija s manjom vitamina E. Doze potrebne za liječenje iznose 800-1200mg dnevno. Osobe koje imaju nasljedne manjkove lipoproteina (VLDL, LDL, hilomikrona) imaju veliki manjak vitamina E što je i logično (vidi apsorpcija vitamina E). Razvijaju neurološke simptome i velike doze vitamina E su potrebne, 100-200mg/kg RRR alfa tokoferola kako bi se ti simptomi spriječili.

Poseban slučaj su djeca s kongenitalnom ili hereditarnom kroničnom kolestazom u kojima postoji problem smanjenja apsorpcije masti zbog manjka funkcije žuči. Liječenje ovakvih pacijenata/ica je bilo teško. Pripravci vitamina E mogu se davati jedino u oralnom obliku a tada bi opet nastao problem apsorpcije. Zbog toga su preporučene doze bile velike, kretale bi se od 25 mg/kg/dan pa sve do 200 mg/kg/dan prateći porast vitamina E u krvi. Upravo je zbog tih bolesti došlo do razvoja posebnog oblika vitamina E, TPGS – tokoferil-polietilenglikol-sukcinat. On je oblik vitamina E koji je topiv u vodi odnosno stvara sam micele kao što se prirodno zbiva tijekom probave masti. No TPGS-u ne treba žuč da bi micele nastale. Organizam potom sam enzimski oslobađa vitamin E iz tih čestica. Zbog toga je apsorpcija daleko bolja pa je i preporučena doza daleko manja – samo 17mg/kg/dan vitamina E! Kod nas je poznat pod nazivom lijeka Vedrop 50mg/mL oralna otopina. Obavezno je praćenje vitamina E u krvi te korekcija doze ako je potrebna. Kod takviha pacijenata liječenje vitaminom E je kronično. TPGS je postao čak i popularan kao suplement kod ljudi koji nemaju takve genetske bolesti.

Manjak vitamina E može biti posljedica raznih drugih bolesti koje sprječavaju apsorpciju masti (malapsorpcije). Cistična fibroza je nasljedna bolest s mnogim manifestacijama a jedna od njih je otežana funkcija gušterače. Kod pacijenata s cističnom fibrozom te lošom probavom masti pametna je odluka provjeriti razine vitamina E u krvi premda je kod njih ta intervencija samo jedna u nizu. Kod ljudi koji tijekom života obole od bolesti malapsorpcije masti trebat će dugi niz godina da se jave prvi znakovi manjka vitamina E. Zbog toga kod prolaznih tegoba ne treba odmah jurišati u suplementacije. Pacijenti s upalnim bolestima crijeva također mogu patiti od manjka vitamina E.

Kod pacijenata s retinitis pigmentosa, pigmentnim retinitisom, treba se odlučiti na liječenje vitaminom E tek nakon određivanja u krvi. Zašto? Jer su doze velike. 15 000 IU/dan je doza kod pigmentnog retinitisa dok manje uobičajene doze (400 IU) su nedjelotvorne.

Ovakvi manjkovi vitamina E zovemo „grubi“ manjkovi a pojava ataksije posljedica je teških manjkova vitamina E iz različitih razloga. Posebna je priča što s sub-optimalnim razinama i važnosti vitamina E u održavanju zdravlja.

Ovdje se postavlja i pitanje referentnih granica. S manjim odstupanjima, referentne vrijednosti u ljudi su 5,7-19,9 mg/L i to alfa tokoferola. Ovaj referentni interval ima i svoje nedostatke. Naime, razina vitamina E proporcionalna je i s razinom kolesterola i triglicerida (masnoća) u krvi. To dolazi od izražaja u pacijenata koji imaju velike povišene vrijednosti kolesterola i triglicerida kao što može biti kod bolesti manjka lučenja žuči. Tada razina vitamina E bude viša jer su više i njihove razine, a organizam u biti ima realni manjak vitamina E. Stoga su predloženi i korektivni indeksi, kao što je omjer vitamina E (u mg) te triglicerida i kolesterola (u g) i izražava se kao mg/g. Primjerice, predloženo je da kod kolestaze ciljna razina vitamina E bude 0,8 mg/g vitamina E.

Manjak vitamina E je u normalnim okolnostima bizarnost i nije opažen. Kod ljudi s nekim rijetkim nasljednim bolestima on je pitanje života i smrti no o tome se brinu kliničari i to s dozama daleko iznad klasične suplementacije. O suplementaciji možemo razmisliti kod ljudi s problemima u probavi i apsorpciji masti. Manjak vitamina E može biti posljedica drastičnih izbjegavanja masnih namirnica.

Literatura:

  1. Schuelke M. Ataxia with Vitamin E Deficiency.  In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJH, Stephens K, Amemiya A, editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018. 2005 May 20 [updated 2016 Oct 13].
  2. Structure and function of alpha-tocopherol transfer protein: implications for vitamin E metabolism and AVED. Christopher Min K. Vitam Horm. 2007;76:23-43
  3. Hentati F, El-Euch G, Bouhlal Y, Amouri R. Ataxia with vitamin E deficiency and abetalipoproteinemia. Handb Clin Neurol. 2012;103:295-305.
  4. Lee J, Hegele RA. Abetalipoproteinemia and homozygous hypobetalipoproteinemia: a framework for diagnosis and management. J Inherit Metab Dis. 2014 May;37(3):333-9
  5. Burnett JR, Hooper AJ. Vitamin E and oxidative stress in abetalipoproteinemia and familial hypobetalipoproteinemia. Free Radic Biol Med. 2015 Nov;88(Pt A):59-62.
  6. Vitamin E inadequacy in humans: causes and consequences. Traber MG. Adv Nutr. 2014 Sep;5(5):503-14
  7. Grant CA, Berson EL. Treatable forms of retinitis pigmentosa associated with systemic neurological disorders. Int Ophthalmol Clin. 2001 Winter;41(1):103-10.
  8. Galli F, Battistoni A, Gambari R, Pompella A, Bragonzi A, Pilolli F, Iuliano L, Piroddi M, Dechecchi MC, Cabrini G; Working Group on Inflammation in Cystic Fibrosis. Oxidative stress and antioxidant therapy in cystic fibrosis. Biochim Biophys Acta. 2012 May;1822(5):690-713. doi: 10.1016/j.bbadis.2011.12.012. Epub 2011 Dec 28. Review. Erratum in: Biochim Biophys Acta. 2014 Dec;1842(12):2531.
  9. Okebukola PO, Kansra S, Barrett J. Vitamin E supplementation in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2017 Mar 6;3:CD009422
  10. Kowdley KV, Mason JB, Meydani SN, Cornwall S, Grand RJ. Vitamin E deficiency and impaired cellular immunity related to intestinal fat malabsorption. Gastroenterology 1992;102:2139-42.
  11. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20151106133447/anx_133447_hr.pdf
  12. Zhang Z, Tan S, Feng SS. Vitamin E TPGS as a molecular biomaterial for drug delivery. Biomaterials. 2012 Jun;33(19):4889-906

Vitamin E i prevencija bolesti

Teorija kod vitamin E je glasila: kako vitamin E smanjuje rizik reaktivnih kisikovih specija u koje pripadaju i slobodni radikali, tako nam vitamin E može poslužiti u prevenciji raznih krvožilnih bolesti, metaboličkih bolesti, tumora te degenerativnih bolesti poput makularne degeneracije i pada kognitivnih funkcija. Odgovor baš nije bio jednoznačni i ne toliko potvrdan.

Kao i kod vitamina C, opservacijske sudije su govorile u prilog vitamina E. Povećani unos vitamina E smanjivao je rizik krvožilnih bolesti. Glavni problem je što su studije raznolike, prva je uzimala u obzir i hranu i suplemente a druga samo hranu. Velike, placebo kontrolirane studije dale su manje optimistične odgovore. Te studije su:

  1. Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) studija s početnih 9541 ispitanika/ica, 400IU vitamina E dnevno versus placebo. U studiju su uključeni ljudi s dokumentiranim kardiovaskularnim bolestima i dijabetesom, znači s povećanim rizikom. Primarno su bili praćeni infarkt miokarda, moždani udar, smrt zbog kardiovaksularnih bolesti a sekundarno kronično zatajenje srca, nestabilna angina i revasuklarizacije. Studija je trajala skoro šest godina.
  2. Nastavak (follow up) studija HOPE studije, nazvana HOPE-TOO s početnih 3994 ispitanika/ica iz HOPE studije, 400IU vitamina E versus placebo s praćenim istim paramterima te je bio praćen pobol i smrt od zloćudnih tumora. Prosječno vrijeme trajanja praćenja pacijenata u studiji bilo je sedam godina.
  3. Women’s Health Study (WHS) studija s početnih 39 876 ispitanica s 600 jedinica prirodnog vitamina E svaki drugi dan versus placebo. Praćeni su nefatalni infakrti miokarda, nefatalni moždani udari, ukupni broj smrti uzrokovanih kardovaskularnim bolestima te invazivni tumor. Prosječno vrijeme praćenja pacijenata bilo je deset godina.
  4. Physicians’ Health Study II (PHS II) pratila je skupine kroz prosječnih 8 godina, placebo skupinu i skupinu koja je uzimala vitamin E 400IU svaki drugi dan te 500mg vitamina C svaki dan. U studiji je uključeno 14 641 muških liječnika. Praćeni su nefatalni infakrti miokarda, nefatalni moždani udari te smrti uzrokovane krvožilnim bolestima.
  5. CHAOS (Cambridge Heart Antioxidant Study) bila je dvostruko slijepa, ranodmizirana klinčka studija s ukupno 2002 pacijenta s koronarnom ateroskelorozom potvrđenom angiografijom. Pacijenti su primali od 400 IU do 800 IU alfa tokoferola i svi su praćeni u prosjeku 510 dana.

U HOPE studiji grupa suplementirana s vitaminom E nije se razlikovala od placebo grupe niti u jednom od praćenih parametara. U HOPE TOO studiji nije zamijećena nikakva razlika u pobolu ili smrti uzrokovanih zloćudnim tumorima između dviju skupina. Nije zamijećen nikakav povoljan učinak u odnosu na placebu u kontekstu krvožilnog sustava. Dapače – učesnici skupine suplementirane vitaminom E imalu si 21% više hospitalizacija zbog zatajenja srca i 13% veću mogućnost pobolijevanja od zatajenja srca.

U WHS studiji nije zamijećen utjecaj na pobol ili smrti od tumora. Nije bilo razlike između placeba i vitamina E u broju infarkta miokarda i moždanog udara te ukupnoj smrtnosti. 24% je smanjen irizik smrti izazvanih krvožilnim bolestima. Zanimljivo, najveću korist suplementacije vitaminom E je imala populacija starija od 65 godina u kojima je smrt izazvana krvožilnim bolestima smanjena čak 49% a broj nefatalnih infarkta miokarda za 26%.

U PHS II studiji nije zamijećen povoljan učinak vitamina E i C niti u jednom od praćenih parametra, a u odnosu na placebo. Rizik hemoragijskog moždanog udara bio je veći u skupini suplementiranoj vitaminom E i to čak 74%.

U CHAOS studiji pacijenti koji su primali vitamin E imali su 53% manji broj nefatalnih infarkta miokarda. No, ta ista grupa imala je i nesignifikatno veći broj smrti izazvanih krvožilnim bolestima.

Ni druge studije nisu blagonaklone vitaminu E kao suplementu, barem ne u kontekstu ljudi s povećanim rizicima ili već oboljelim od krvožilnih bolesti. U WAVE studija (Women’s Angiographic Vitamin and Estrogen study) uključno je 493 žene s koronarnom stenozom. U odnosu na placebo dobivale us 400IU vitamina E i 500mg vitamina C. U žena s koronarnom stenozom i na hormonskoj nadomjesnoj terapiji, rizik smrti neovisno o uzroku bio je veći u skupini koja je uzimala vitamin E i C. U već starijoj dvostruko slijepoj placebo kontroliranoj studiji praćen je učinak antioksidativnog preparata s vitaminom E i C, beta karotenom te selenom kroz tri godine. U skupini koja je primala i antioksidativni preparat i simvastatin i niacinamid ne samo da nisu zamijećeno povoljni učinci, već je kod te skupine uočen manji rast „dobrog“ protektivnog HDL2 kolesterola te je uočena negativni učinak na koronarnu stenozu.

Nekoliko velikih studija pratilo je utjecaj vitamina E na rizik pobola od karcinoma prostate. Prvo se uočilo kako vitamin E ne smanjuje rizik, osim, zanimljivo, u pušača gdje je smanjenje rizika bilo vrlo veliko. Temeljem toga dizajnirana je SELECT studija koja je pratila utjecaj suplementacije vitamina E, s i bez selena u obliku selenometionina. SELECT studija je prekinuta nakon pet godina jer nije uopće uočen nikakav povoljan učinak. U „follow up“ dijelu te studije kada ljudi više nisu primali suplement već sus amo praćeni, uočen je veći rizik nastanka karcinoma prostate u skipini koja je primala vitamin E s mehanizmima koji nam nisu jasni. Ova vijest se svojedobno čak i našla u medijima i prilično utjecala na javnu ideju oko mita o antioksidansima.

Dvojben je učinak vitamina E i kod makularne degeneracije (AMD). Postoje tri kvalitetnije, placebo kontrolirane studije. Dvije studije nisu utvrdile povoljan učinak, dok jedna studija je. U kontekstu prevencije katarakta studije nisu potvrdile ikakav povoljni učinak na prevenciju njenog nastanka.

Nešto se više očekivalo od vitamina E kod smanjenja kognitivnih funkcija i Alzheimerove bolesti. U jednoj studiji doze od 2000 IU dnevno pokazale su povoljan učinak, u drugoj nisu, baš kao što nisu uočene ni s 600 IU dnevno.

Zaključak: u kontekstu krvožilnih bolesti i tumora ne očekujte neki silno povoljan efekt suplementacije vitaminom E (molim razlikovati riječ suplementacija od prehrane). Ima li nešto čudno u tome? Ne. Sve ove studije su nam bile potrebne, ali smo i shvatili kako zdravlje ne počiva samo na molekulama koje nama izgledaju privlačno. Pogledajmo slučaj povećanja rizika zatajenja srca u HOPE TOO studiji. Koenzim 10 pokazao se doista djelotvoran u prevenciji zatajenja srca. Vitamin E nije. S obzirom na mehanizme djelovanja to doista nije čudno. Zdravlje krvožilnog sustava počiva na cijelom buketu – od drugih bolesti kao što je pretilost, fizičkoj aktivnosti, polifenolima u prehrani, unosu omega-3 kiselina… Iz prostora jedne dimenzije XX. stoljeća medicine došli smo u prostor više dimenzije odnosno matriksa. Taj je prostor neugodan jer je višedimenzionalan, ali je jedini ispravan. Negativne efekte uočene s niacinom i simvastatinom treba uzeti s određenom rezervom jer takav način liječenja danas je gotovo nepostojeći i ne mislim da je potreban veliki strah. Ipak, postavlja se pitanje da li je suplementacija doista najpametniji korak s vitaminom E ili je pametnije razmišljati o prehrani. Da li je pametnije biokemijski pratiti vitamin E prije odluke o suplementaciji?

Od vitamina E se nekoć očekivalo puno, prije svega u prevenciji krvožilnih bolesti i bolesti živčanog sustava. Potencijalno je bio zanimljiv i u prevenciji tumora. Velike i vrlo dugotrajne studije razbile su nam iluziju kako možemo razmišljati samo o jednoj ili dvije molekule u prevenciji. Iz ideje preuzete iz klasične farmakologije, jedan lijek, jedna molekula nadrasli smo u mrežno razmišljanje gdje je prevencija cijela mreža, od omega-3 kiselina do polifenola. Usprkos tome, vitamin E nam je esencijalna nutritivna potreba i bez njega nema života.

Literatura:

  1. Stampfer MJ, Hennekens CH, Manson JE, Colditz GA, Rosner B, Willett WC. Vitamin E consumption and the risk of coronary disease in women. N Engl J Med 1993;328:1444-9.
  2. Knekt P, Reunanen A, Jarvinen R, Seppanen R, Heliovaara M, Aromaa A. Antioxidant vitamin intake and coronary mortality in a longitudinal population study. Am J Epidemiol 1994;139:1180-9.
  3. Traber MG. Heart disease and single-vitamin supplementation. Am J Clin Nutr 2007;85:293S-9S.
  4. Jialal I, Devaraj S. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000;342:154-60.
  5. Lonn E, Bosch J, Yusuf S, Sheridan P, Pogue J, Arnold JM, et al.; HOPE and HOPE-TOO Trial Investigators. Effects of long-term vitamin E supplementation on cardiovascular events and cancer: a randomized controlled trial. JAMA 2005;293:1338-47.
  6. Lee I-M, Cook NR, Gaziano JM, Gordon D, Ridker PM, Manson JE, et al. Vitamin E in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: the Women’s Health Study: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294:56-65.
  7. Sesso HD, Buring JE, Christen WG, Kurth T, Belanger C, MacFadyen J, et al. Vitamins E and C in the prevention of cardiovascular disease in men: the Physicians’ Health Study II randomized controlled trial. JAMA 2008;300:2123-33.
  8. Stephens NG, Parsons A, Schofield PM, Kelly F, Cheeseman K, Mitchinson MJ. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS) Lancet. 1996 Mar 23;347(9004):781-6.
  9. Waters DD, Alderman EL, Hsia J, Howard BV, Cobb FR, Rogers WJ, et al. Effects of hormone replacement therapy and antioxidant vitamin supplements on coronary atherosclerosis in postmenopausal women: a randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2002;288:2432-40.
  10. Kirsh VA, Hayes RB, Mayne ST, Chatterjee N, Subar AF, Dixon LB, et al. Supplemental and dietary vitamin E, β-carotene, and vitamin C intakes and prostate cancer risk. J Natl Cancer Inst 2006;98:245-54.
  11. Heinonen OP, Albanes D, Virtamo J, Taylor PR, Huttunen JK, Hartman AM, Haapakoski J, Malila N, Rautalahti M, Ripatti S, Mäenpää H, Teerenhovi L, Koss L, Virolainen M, Edwards BK. Prostate cancer and supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene: incidence and mortality in a controlled trial. J Natl Cancer Inst. 1998 Mar 18;90(6):440-6.
  12. Klein EA, Thompson Jr. IM, Tangen CM, Crowley JJ, Lucia MS, Goodman PJ, et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 2011;306:1549-1556.
  13. Chong EW-T, Wong TY, Kreis AJ, Simpson JA, Guymer RH. Dietary antioxidants and primary prevention of age-related macular degeneration: systematic review and meta-analysis. BMJ 2007;335:755.
  14. Evans J. Primary prevention of age related macular degeneration. BMJ 2007;335:729.
  15. Taylor HR, Tikellis G, Robman LD, McCarty CA, McNeil JJ. Vitamin E supplementation and macular degeneration: randomized controlled trial. BMJ 2002;325:11.
  16. Teikari JM, Virtamo J, Rautalahti M, Palmgren J, Liesto K, Heinonen OP. Long-term supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene and age-related cataract. Acta Ophthalmol Scand 1997;75:634-40.
  17. Age-Related Eye Disease Study Research Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. Arch Ophthalmol 2001;119:1417-36.
  18. The Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) Research Group. Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial. JAMA 2013;309:2005-15.
  19. Sano M, Ernesto C, Thomas RG, Klauber MR, Schafer K, Grundman M, et al. A controlled trial of selegiline, alpha-tocopherol, or both as treatment for Alzehimer’s disease. N Engl J Med 1997;336:1216-22.
  20. Morris MC, Evand DA, Bienias JL, Tangney CC, Wilson RS. Vitamin E and cognitive decline in older persons. Arch Neurol 2002;59:1125-32.
  21. Kang JH, Cook N, Manson J, Buring J, Grodstein F. A randomized trial of vitamin E supplementation and cognitive function in women. Arch Intern Med 2006;166:2462-8.
  22. Petersen RC, Thomas RG, Grundman M, Bennett D, Doody R, Ferris S, et al. Vitamin E and donepezil for the treatment of mild cognitive impairment. N Engl J Med 2005;352:2379-88.
  23. Espeland MA. Preventing cognitive decline in usual aging. Arch Intern Med 2006;166:2433-4.
  24. Isaac MGEKN, Quinn R, Tabet N. Vitamin E for Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment (review). Cochrane Database Syst Rev 2008;(3):CD002854.

Izvori alfa tokoferola u hrani

Glavni izvori vitamina E u prehrani su masnoće i namirnice s povećanim sadržajem masnoća u sebi. Uvijek mislim da je silno nezahvalno davati brojke sadržaja nekog vitamina u hrani jer on može jako ovisiti o nizu faktora, od sorti, uzgoja do procesiranja i skladištenja. No neke vodilje treba imati. Pogledajmo sada neke važnij izvore vitamina E no s važnom opaskom: ovdje se radi o sadržaju alfa tokoferola (prema Vitamin E: Food Chemistry, Composition, and Analysis Marcell Dekker 2006.)

Namirnicamg/100gNamirnicamg/100g
suncokretovo ulje41.1kukuruzno ulje14.3
ulje šafranike34.1sojino ulje12.1
bademi25.9pinjoli9.3
suncokretove sjemenke21.3kikiriki7.8
ulje repice17.1brazilski orah5.7
ulje kikirikija15.7špinat3.5
lješnjak15listovi maslačka3.4
orah15repa2.7
maslinovo ulje14.4rajčica sok2.1

Ulja i sjemenke bogate uljima sasvim su dobar izvor vitamina E i imamo li ih u prehrani zadovoljit ćemo potrebe za vitaminom E. Apsolutni rekorder koji niti nije naveden u tablici je ulje pšeničnih klica se preko 20mg vitamina E u jednoj žlici. Čak i neke zelene namirnice poput špinata i maslačka su vrlo bogate vitaminom E ali imajte na umu kako im je bioraspoloživost manja. Obavezno takvo zeleno povrće ukrasite masnoćama poput maslinovog ulja radi bolje iskoristivosti. Neki industrijski proizvodi integralnih žitarica budu dodatno obogaćeni vitaminom E, no ostavljam vama na željama hoćete li ih jesti. Ja im obično zamjeram puno šećera i aroma koje im se dodaju.

Koje je RDA (Recommended Dietary Allowances) američkog Food and Nutrition Board-a?

  1. 0-6 mjeseci 6 IU
  2. 7-12 mjeseci 7,5 IU
  3. 1-3 godine 9 IU
  4. 4-8 godina 10,4 IU
  5. 9-13 godina 16,4 IU
  6. 14 godina na više 22,4 IU
  7. dojenje 28,4 IU

RDA je znatno manji od uobičajenih suplementacijskih doza u preparatima i lako ga je dostignuti normalnog prehranom neovisno o stilovima prehrane. S obzirom da ljudi znaju uzimati znatno veće koliline vitamina E, definirani su i gornje razine koje se dnevno toleriraju (UL).

  1. 1-3 godine 300 IU
  2. 4-8 godina 450 IU
  3. 9-13 godina 900 IU
  4. 14-18 godina 1200 IU
  5. 19 i više godina 1500 IU

Premda su neke studije pozvale na oprez kod visokih doza, ovakve preporuke i dalje ostaju. Iznimno je veliko pitanje da li povećanje doze od uobičajenih 100-400 IU dnevno išta korisno doprinosi organizmu čak i kad bismo zaboravili potencijalne rizike koje smo upoznali u studijama. Postavlja se i pitanje u kojoj je mjeri suplementacija vitaminom E doista potrebna ili je najpametnije razmišljati „back to basics“ odnosno kroz prehranu.

Ironija je da znatan dio amerikanaca vitamin E baš dobiva kroz suplemente i hranu umjetno obogaćenu vitaminom E. Naš vitamin E pliva su svim masnijim biljnim namirnicama, od raznih ulja do niza sjemenki bogatih uljima. U doba kad smo se vratili masnoći, zeru pametniji, vratili smo i izvore vitamina E.

Vitamin E nije samo alfa tokoferol

Detaljno smo naučili o alfa TTP proteinu i prirodnoj selektivnosti prema alfa tokoferolu. No ta selektivnost nije apsolutna te povećani unos drugih tokoferola te svih tokotrienola dovodi do povećanja njihove razine u ljudskoj krvi. Stoga je bilo logično pitanje – da li su ostali tokoferoli te pogotovo tokotrienoli tek sjena alfa tokoferola ili imaju biološke učinke? Do koje mjere to možemo odvojiti od alfa tokoferola? Možemo li njih smatrati jednako bitnim mikronutritivnim faktorima? Na ova pitanja počinjemo dobivati odgovore tek zadnjih petnaestak godina kada se i istraživanje vitamina E znatnije fokusiralo prema drugim članovima obitelji vitamin E kompleksa.

Prvo treba razriješiti dilemu potentnosti molekula vitamin E kompleksa mjerenih međunarodnim jedinicama. Ona je fokusirana samo na jedan biološki aspekt vitamina E, a to je djelovanje na održavanje trudnoće u eksperimentalnih životinja koje su hranjene hranom siromašnom vitaminom E. Dodavanjem točno određenih količina molekula vitamina E uspoređuje se i potentnost. No ta metodologija ne uključuje mjerenje drugih bioloških i farmakoloških svojstava uključujući i djelovanje na krvožilni, živčani i imunološki sustav. Međunarodne jedinice ništa ne govore o tim aspektima.

Kada smo to shvatili krenuli smo u prilično zakašnjenu potragu za drugim molekulama vitamina E. Prvi je bio gama tokoferol. Gama tokoferol daleko je manje potentniji od alfa tokoferola u kontekstu metodologije određivanja aktivnosti vitamin E kompleksa ali je u brojnim drugim in vitro i djelomično in vivo paramterima potentniji. Gama tokoferol je u mnogim studijama bolji antioksidans, u ljudi poboljšava funkciju endotela krvnih žila nakon povećanja glukoze ili tijekom pušenja. Upravo gama tokoferol s alfa tokoferolom, a ne samo alfa tokoferol, smanjuje markere oksidativnog stresa u dijabetičara. Gama tokoferol a ne alfa tokoferom smanjuje povećanje zgrušavanja krvi i agregaciju trombocita izazvanu vježbanjem.

To su zanimljive informacije, ali do koje mjere je ovo relevantno? Ovo su sve redom, čak i u ljudima, samo farmakodinamičke studije mehanizma djelovanja, a ne sigurnost smanjenja rizika pobola ili smrti od krvožilnih bolesti. Nema sumnje da bi s gama tokoferolom trebalo postavljati nove ogromne kliničke studije koje bi doista pokazale koristi. Ipak, daje nam i određenu informaciju. Gama tokoferola ima puno u mnogima omiljenom bučinom ulju, ali i u ulje sjetvenog podlanka, lana, soje, sezama i repice. Ovdje se vraćamo na početak kako je bogata kuhinja ona koja ima i bogat odabir ulja, a riječ bogat ovdje nije rezervirana za visoke cijene.

Tokotrienoli su još više enigmatična klasa. Imaju „repić“ u molekularnoj strukturi koji im daje lipofilni karakter (više vole ulje), u in vitro i in vivo modelima pokazuju bolji antioksidativni učinak. No tokotrienoli djeluju na proteine na koje tokoferoli ne djeluju. To su 12-lipooksigenaza, protein koji učestvuje u upalnim reakcijama organizma, c-Src protein koji sudjeluje u prijenosu signala nekih imunoloških ali i brojnih tumorskih stanica, te HMG-Co-A reduktazi, proteinu koji je uključen u biosintezu kolesterola. To su sve zanimljive mogućnosti ali do koje mjere se to refletkira u ljudima? Imaju li tokotrienoli neke drugačije funkcije od tokoferola? Za sada imamo relativno skromne studije u ljudima. Sada smo tamo gdje smo bili s alfa tokoferolom prije puno godina i daleko smo od velikih placebo kontroliranih studija. Veliko se pitanje postavilo: možemo li zbog alfa TTP proteina uopće dosegnuti neke suvisle koncentracije tokotrienola u krvi i ljudskim tkivima? Odogovor je da. Premda tokotrienola tipično bude 10-tak puta manje od alfa tokoferola, suplementacija tokotrienolima podiže njihovu razinu u krvi u mikromolarne kocentracije, dovoljne za učinak, a studije u životinjama pokazale su kako se tokotrienoli distribuiraju u razna tkiva uključujući i mozak.

Analizirani su i praćeni tokotrienoli u krvi (korigirani na kolesterol) u 168 pacijenata s Alzheimerovom bolesti (AD), 166 pacijenata s blažim kognitivnim tegobama i 187 ljudi kontrolne skupine. Prvo se uočila signifikatno veća razina tokotrienola u krvi u kontrolnoj skupini u odnosu na AD skupinu, a nakon niza statističkih korekcija na dob, mjesto stanovanja, trajanje bolesti vidjelo se kako veća razina tokotrienola znatno smanjuje rizik nastanka AD.

U sličnoj prospektivnoj studiji praćene su 232 osobe starije od 80 godina kroz ukupno 6 godina. Sudionici ispitivanja u početku studije nisu imali simptome Alzheimerove bolesti. Skupina s najvećom koncentracijom ukupnih tokotrienola u krvi imala i najmanji rizik (46% manje) razvitka simptoma AD. Osim tokotrienola nisu analizirani i tokoferoli. U prospektivnoj osmogodišnjoj studiji na 140 starijih ispitanika oni s većom razinom gama-tokotrienola imali su mnaji rizik razvoja AD.

Malena, placebo kontrolirana studija na pušačima pokazala je kako suplement tokotrienola (160mg/dan) smanuje stupanj oštećenja DNA u odnosu na placebo, a sam učinak bio je izraženiji u starijih osoba.

Broj studija na ljudima iznimno je oskudan u kontekstu tokotrienola. Svejedno, njihov drugačiji mehanizam djelovanja čini ih potencijalno zanimljivim za razmišljanje o njihovom prisustvu u prehrani. Ulje palme koje se masovno koristi u kuhanju, pogotovo u industriji hrane, vjerojatno je glavni izvor tokotrienola u prehrani. Relativno rijetko korišteno ulje ovojnice riže bogate su tokotrienolima, pogotovo gama tokotrienolom. Ulje anata (annatto, Bixa orellana, Bixaceae), iznimno rijetko kod nas, možda je jedini važniji izvor delta tokotrienola. Anato, riža i palma su i industrijski izvori tokotrienola koji završavaju u dodacima prehrani. Takvi dodaci prehrani imaju različite nazive, ali se znaju nazivati „miješani tokoferoli i tokotrienoli“. Premda postoji velika ljubav nekih tvrtki prema tokotrienolima smatrajući ih protektivnijim za krvožilni i živčani sustav, još smo daleko od bilo kakvog zaključka. No, zato vas ništa ne košta (osim malo novaca) uvesti u kuhanje ulje ovojnice riže koje na istoku te u Italiji nije nikakva egzotična namirnica. Integralne žitarice, pogotovo zob i raž, te neke sjemenke koje sadrže i tokoferole, poput lješnjaka, oraha, bundeve nutritivni su izvor tokotrienola. Kokosovo ulje sadrži tokotrienole no u prilično malom udjelu.

Zaključak: drugi tokoferoli poput gama-tokoferola, te tokotrienoli, trenutno imaju status mikronutrijenta koji potencijalno može imati pozitivan utjecaj na zdravlje, premda smo nesigurni do koje mjere. U vašoj kuhinji razmislite o navedenim namirnicama te o raznolikosti biljnih ulja koje koristite u prehrani.

Zašto bi bilo jednostavno kad može komplicirano? Vrlo vjerojatno su drugi tokoferoli te pogotovo tokotrienoli zanimljivi u prehrani zbog svojih zaštitinih svojstava koji su tek isplivali na površinu. Kao i kod alfa tokoferola, tajna je u raznolikosti biljnih ulja, sjemenki pa čak i nekih žitarica. Nećete zbog toga biti besmrtni niti ćete tamaniti police sa kapsulicama (osim ako tako volite). Samo ćete imati drugačiju kulturu onoga što dajete tijelu.

Literatura:

  1. Mathur P, Ding Z, Saldeen T, Mehta JL. Tocopherols in the Prevention and Treatment of Atherosclerosis and Related Cardiovascular Disease. Clin Cardiol. 2015 Sep;38(9):570-6
  2. Comitato R, Ambra R, Virgili F. Tocotrienols: A Family of Molecules with Specific Biological Activities. Antioxidants (Basel). 2017 Nov 18;6(4)
  3. Georgousopoulou EN, Panagiotakos DB, Mellor DD, Naumovski N. Tocotrienols, health and ageing: A systematic review. Maturitas. 2017 Jan;95:55-60.
  4. Galli F, Azzi A, Birringer M, Cook-Mills JM, Eggersdorfer M, Frank J, Cruciani G, Lorkowski S, Özer NK. Vitamin E: Emerging aspects and new directions. Free Radic Biol Med. 2017 Jan;102:16-36
  5. Meganathan P, Fu JY. Biological Properties of Tocotrienols: Evidence in Human Studies. Int J Mol Sci. 2016 Oct 26;17(11)
  6. Shahidi F, de Camargo AC. Tocopherols and Tocotrienols in Common and Emerging Dietary Sources: Occurrence, Applications, and Health Benefits. Int J Mol Sci. 2016 Oct 20;17(10).
  7. Xia W, Mo H. Potential of tocotrienols in the prevention and therapy of Alzheimer’s disease. J Nutr Biochem. 2016 May;31:1-9
  8. Ahsan H, Ahad A, Siddiqui WA. A review of characterization of tocotrienols from plant oils and foods. J Chem Biol. 2015 Jan 20;8(2):45-59.
  9. Ahsan H, Ahad A, Iqbal J, Siddiqui WA. Pharmacological potential of tocotrienols: a review. Nutr Metab (Lond). 2014 Nov 12;11(1):52.